Когда Екатерина узнала о соглашении Генриха Гиза с испанским королем, она огорчилась, но не возненавидела Лотарингца, точно так же, как не могла ненавидеть
С Гизом она поступала так же, как когда-то со своим мятежным сыном, отправившись в путь, дабы вести с ним переговоры с глазу на глаз и убедить его отказаться от борьбы против короля. Генрих III, пребывавший в растерянности, вновь обратился за помощью к матери, которой в последнее время явно пренебрегал. Отношение к ней королевских
30 марта 1585 года Екатерина дождалась следующего разочарования: кардинал Бурбон, «претендент» на французский престол, опубликовал в Перонне манифест, в котором выражал свое полное презрение к королю, открыто заявляя, что если бы не мудрая предусмотрительность королевы-матери, то Французское королевство давно погибло бы. Реверанс в ее сторону мог бы польстить Екатерине, если бы не контекст, в котором содержалась адресованная ей похвала: кардинал прямо заявлял о своем намерении сместить с трона ее сына и даже выражал надежду на ее поддержку в этом деле. Сугубая обида для королевы-матери: как можно было подумать, что она выступит против сына!
Наконец, после долгих проволочек, 9 апреля 1585 года, в день Пасхи, состоялась ее встреча с Гизом. Вопреки ожиданиям Екатерина ничего не добилась от него, даже простого обещания содействовать умиротворению королевства. Напрасно пыталась она доказать герцогу, что он ошибается, если думает, что встает на защиту католической веры, развязывая очередную гражданскую войну: эта война пойдет на пользу только врагам Франции. Убедившись, что бесполезно взывать к чувствам собеседника, Екатерина решила обратиться к его разуму, приведя убийственный довод: по имеющимся у нее достоверным данным, всякий раз, как во Франции вспыхивала гражданская война, количество протестантов в стране возрастало и вновь уменьшалось, как только воцарялся мир. Следовательно, католицизм терпит ущерб во время войны и выигрывает от мирного сосуществования двух религий. А какое разорение причиняет стране вторжение иностранных наемников! В очередной раз итальянка Екатерина ратовала за национальные интересы Франции, обращаясь к тем, кто был глух к подобного рода доводам. Гиз слушал, стиснув зубы, под конец выдавив из себя признание: «Сам я не могу ничего решать». Признание того, что у него имеется хозяин — Филипп II.
Екатерина представила королю подробный отчет о переговорах, заключив его весьма разумной, хотя и несколько неожиданной для нее рекомендацией: срочно мобилизовать армию и заготовлять всё необходимое для ведения войны, ибо, как гласит народная мудрость, «палка приносит мир» и ничто так не способствует сохранению мира, как подготовка к войне. Печальный финал переговоров о мире. Правда, ее противник, чувствовавший себя победителем, еще не знал, что в конечном счете именно он окажется проигравшим.
Напряженные, не увенчавшиеся желательным для нее результатом переговоры сильно подорвали здоровье Екатерины. Она не на шутку разболелась, так что ее личному врачу пришлось прибегать даже к столь радикальному средству, как кровопускание. Поскольку голова ее при этом оставалась ясной, она требовала систематически информировать ее о действиях герцога Гиза и на основании полученных донесений принимала решения. Не будучи в силах сама подняться с постели, она отдавала распоряжения, что следует делать. Так, по ее указанию своевременно была перевезена в Париж из Реймса, которому угрожала Лига, часть находившейся там казны.