Гизы продолжали сурово преследовать протестантов, что, как полагала Екатерина, не могло не разжечь пламени. Даже кардинал, зачинщик новых драконовских законов против еретиков, заявил Трокмортону: «Никто не испытывает такой ненависти к крайним мерам, как я». Несмотря на невозможность спасти Анн дю Бурга или облегчить участь реформатов, Екатерина поддерживала контакт с явными кальвинистами через своих друзей — умеренных протестантов. Правда, на тот момент ее руки оставались связанными. Хотя Екатерина не могла оказывать поддержку открыто, крайние кальвинисты получали помощь и защиту от других влиятельных лиц. Антуан де Бурбон был, несомненно, жалким типом, однако его брат Луи Конде являлся вдохновенной личностью, привлекавшей внимание. Конде разочаровался в брате и, движимый личными амбициями, фамильной гордостью, религиозными убеждениями и бедностью — ведь он был вторым сыном в семье — обнаружил, что новая религия предоставляет ему отличное поле для деятельности. Главное, от чего страдал Конде, было то, что, будучи потенциальным лидером оппозиции, он не обладал той легитимностью, которая была у его брат — первого принца крови, имевшего право претендовать на звание главы регентского совета.
Французское военное вмешательство против Англии в Шотландии обеспечило еще большую непопулярность Гизов. Когда Франциск стал королем Франции, он уже был королем Шотландии, благодаря женитьбе на Марии Стюарт, и вместе с женой претендовал на английский трон. К ярости королевы Елизаветы I царственная чета, подчеркивая свои притязания, выбрала для себя герб, объединяющий эмблемы Шотландии, Франции и Англии. В сентябре 1550 года Мария де Гиз, регентша Шотландии, столкнулась с восстаниями в своей стране, вызванными религиозной распрей и политической нестабильностью. Елизавета сделала все, что могла, дабы поддержать восстания на севере. Марию спасло от катастрофы лишь прибытие французских войск. Вся эта ситуация получила название «войны эмблем» с намеком на стремление Марии и Франциска присвоить себе английский герб. Екатерина, чьи намерения в отношении Шотландии были прямо противоположны намерениям Гизов, справедливо боялась, что французы пресытятся заграничными авантюрами, поэтому предпочитала вернуть войска домой. Эта кампания, по мнению королевы-матери, представляла угрозу интересам Франции.
Тем временем здоровье Франциска продолжало вызывать серьезные опасения. К осени 1559 года тяжелые приступы головокружения стали учащаться. Чувствуя, что вот-вот потеряет сознание, он пытался отогнать слабость, резко взмахивая руками и ногами. Кожа его покрылась фурункулами, лицо же, распухшее еще сильнее, чем прежде, было все в прыщах и нарывах. Хотя он заметно подрос со дня, когда стал королем, казалось, силы покидают его. В попытках хоть как-то справиться со слабостью он весь отдался охоте. И, в конце концов, слег с гнойным нарывом в ухе. Мучительная боль временами доводила его до помешательства. Екатерина призвала лекарей, которые посоветовали ей отправить короля в долину Луары, где в мирной обстановке он сможет поправиться. Она решила на зиму и весну забрать его в Блуа. Королева Мария тоже не отличалась крепким здоровьем, ее мучили головокружения. Периодически с ней случалась дурнота. Неудивительно, что семейство Гизов было весьма озадачено будущим династии Валуа-Гизов, ибо перспектива рождения здорового младенца — в особенности из-за деформации «секретных органов» Франциска — казалась маловероятной.
В начале осени 1559 года Мария ошибочно приняла очередные приступы дурноты за беременность. Она оптимистично облачилась в широкое платье — традиционное одеяние женщин, ждущих ребенка, но быстро сняла его, когда поняла, что беременность оказалась фантомной. Чахлость королевской четы не могла оставаться тайной. Кроме явных признаков телесной немощи, против них работало также типичное для XVI века отсутствие приватности: все процессы совершались на виду, и слухи об интимных проблемах широко циркулировали при дворе. Чем выше была ступенька на социальной лестнице, которую занимало то или иное лицо, тем меньше оно могло рассчитывать на уединение. Монарх почти никогда не оставался один. Совершенно нормальным считалось совершать элементарные акты гигиены в присутствии слуг и привилегированных придворных. Слугам часто платили за подглядывание за царственными господами; о состоянии постельного белья и других интимных моментах сообщалось послам или придворным, готовым платить за эту секретную информацию.