Из-за слабости Испании ее владения на континенте не представляли проблемы для Джефферсона, но динамично развивающаяся Англия была совсем другим делом. Джефферсон не мог мириться с дополнительным английским присутствием на континенте. Во время спора в Нутка-Саунд в 1790 году, когда инцидент между Англией и Испанией у западного побережья острова Ванкувер грозил войной между двумя европейскими державами, граничившими с Соединенными Штатами, администрация Вашингтона была глубоко встревожена. Попытавшись создать базу в Нутка-Саунд, англичане посягнули на территорию тихоокеанского побережья, которую испанцы на протяжении веков считали исключительно своей. Когда испанцы схватили и арестовали британских нарушителей, Великобритания была готова принять ответные меры. Правительство США и особенно государственный секретарь Джефферсон опасались, что Британия может использовать конфликт для захвата всех испанских владений в Северной Америке, что создаст угрозу безопасности и даже независимости новой республики.
Что, если бы британцы попросили разрешения пересечь американскую территорию, чтобы вступить в бой с испанцами на Западе? Каким должен быть ответ американцев? Эти вопросы президент Вашингтон задавал своим советникам. Вашингтон также опасался, что если между Испанией и Британией начнется война, в нее может вмешаться союзник Испании - Франция. Несмотря на союз Америки с Францией, государственный секретарь Джефферсон был готов использовать американский нейтралитет в конфликте между Испанией и Британией, чтобы выторговать для себя либо отказ Британии от Северо-Западных постов, либо открытие Испанией Миссисипи для американской торговли. Он выразил готовность вступить в войну с Испанией, чтобы получить Флориду и права на Миссисипи, или, что еще важнее, даже с Британией, чтобы не допустить захвата владений Испании бывшей страной-матерью.
В итоге дальнейший конфликт был предотвращен. Когда Франция, озабоченная своей революцией, отказалась помочь Испании, испанское правительство пошло на попятную и в 1790 году на конвенции в Нутка-Саунд согласилось признать право Англии торговать и селиться на неоккупированной территории, которая, как она ранее утверждала, была исключительно испанской. Когда в 1819 году Испания уступила свои права на страну Орегон Соединенным Штатам, началась борьба между двумя англоязычными странами за контроль над этим крайним северо-западным участком континента. Отчасти в результате спора вокруг Нутка-Саунд Великобритания осознала, что наличие аккредитованного министра в столице Соединенных Штатов может быть в ее интересах, и отправила туда Джорджа Хаммонда, который прибыл в октябре 1791 года.
Испанские чиновники были хорошо осведомлены о демографическом росте Америки и все больше опасались американского вторжения. Внезапно в октябре 1800 года Испания под давлением Наполеона, который теперь руководил Французской республикой, решила уступить Луизиану обратно Франции по секретному договору Сан-Ильдефонсо. Испания считала, что Франция, как доминирующая европейская держава, сможет лучше удерживать барьер между американцами и серебряными рудниками Мексики.
Тем временем во Франции под руководством Наполеона возродился интерес к утраченной североамериканской империи. Владение Луизианой могло не только противостоять британским амбициям в Канаде, но, что более важно, Луизиана могла стать местом свалки для французских недовольных и источником снабжения прибыльных французских сахарных островов в Карибском бассейне - Мартиники, Гваделупы и особенно Сен-Домингю.
Сахар был важен для Франции. Переработанный во Франции и проданный по всей Европе, сахар составлял почти 20 процентов французского экспорта. При этом 70 процентов сахара Франция получала из единственной колонии Сен-Домингю. Наполеон понимал, что для реализации имперских амбиций Франции необходимо подавить восстание рабов на Сен-Домингю под предводительством Туссена Л'Овертюра и вернуть остров Франции. В 1801 году Наполеон отправил своего шурина генерала Шарля Виктора Эммануэля Леклерка с огромным войском в сорок тысяч человек, чтобы вернуть Сен-Домингю и восстановить рабовладельческую систему времен старого режима, которая делала остров таким выгодным для Франции.
Это была одна из величайших ошибок Наполеона, как он сам позже признал. К 1802 году большая часть французских войск была убита или заболела желтой лихорадкой, включая самого Леклерка, и только две тысячи человек остались здоровыми. Прежде чем восстание, начавшееся в 1791 году, закончилось в 1803 году, после чего 1 января 1804 года была провозглашена независимость Гаити, погибло около трехсот пятидесяти тысяч гаитян всех мастей, а также шестьдесят тысяч французских солдат. Поскольку Луизиана должна была поставлять товары на Сен-Доминг, потеря этого богатого острова внезапно сделала Луизиану ненужной. Наполеон уже обратил свой взор в сторону Европы и возобновления войны с Великобританией, для которой ему нужны были деньги.