Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Третья — и, пожалуй, наиболее важная — причина скептицизма непосредственно связана с самим метилированием ДНК. Метилирование ДНК генов-мишеней в мозге у грызунов происходит, возможно еще до рождения, но совершенно точно — уже в первый день жизни. А означает это то, что участвовавшие в экспериментах новорожденные мыши или крысы начинали свою жизнь уже с определенной базовой схемой метилирования ДНК гена рецептора кортизола в гиппокампе. Уровни метилирования ДНК на этом промоторе меняются через первую неделю жизни в зависимости от заботы и ласки, которые получают новорожденные крысята от матерей. Как мы видели, уровни метилирования ДНК оказались выше у обделенных любовью мышат, нежели у их пользующихся вниманием матери сверстников. Но причина этого не в том, что у «нелюбимых» малышей уровни метилирования ДНК повышаются. Напротив, дело в том, что уровни метилирования ДНК понижаются у тех юных грызунов, которых обласкивают матери. Это же справедливо и в отношении гена аргинин-вазопрессина у новорожденных мышат, отлученных от матерей. То же самое мы можем сказать и о гене кортикотропин-высвобождающего гормона у взрослых мышей, подвергнутых тесту «социального унижения».

Итак, то, что наблюдали ученые в каждом случае, было понижением уровней метилирования ДНК в ответ на раздражитель. И, с молекулярной точки зрения, именно в этом и состоит проблема, поскольку никому не известно, как это происходит. В главе 4 мы рассматривали, как копирование метилированной ДНК приводит к тому, что на одной цепочке оказываются метиловые группы, тогда как на другой они отсутствуют. Фермент ДНМТ1 движется вдоль только что синтезированной цепочки и добавляет к ней метиловые группы, восстанавливая схему метилирования и используя в качестве образца исходную цепочку. Мы можем предположить, что у наших экспериментальных животных наблюдался недостаток фермента ДНМТ1, и поэтому уровни метилирования на гене падали. Это явление называется пассивным деметилированием ДНК.

Проблема в том, что в случае с нейронами этот механизм не работает. Нейроны принадлежат к необратимо дифференцированным клеткам — они находятся на самом дне уоддингтоновского ландшафта и не способны к делению, поэтому не копируют свою ДНК, так как для этого просто нет причин, как следствие, нейроны не могут утратить метилирование ДНК описанным в главе 4 способом.

Существует возможность, что нейроны просто удаляют метиловую группу с ДНК. В конце концов, ведь гистондеацетилазы удаляют ацетиловые группы с гистонов. Однако метиловая группа на ДНК представляет собой нечто иное. С химической точки зрения ацетилирование гистонов можно приблизительно сравнить с добавлением маленького кирпичика Лего к более сложной конструкции. Снова разделить их на самостоятельные элементы довольно просто. При метилировании ДНК сделать это невозможно. Метилирование ДНК больше похоже на соединение двух элементов Лего в одно целое супермощным клеем.

Химическая связь между метиловой группой и цитозином в ДНК настолько сильна, что долгие годы она считалась абсолютно неразрывной. В 2000 году группа исследователей из Института Макса Планка в Берлине показала, что это не так. Ученые продемонстрировали, что у млекопитающих на самых ранних стадиях развития отцовский геном претерпевает экстенсивное деметилирование ДНК. Мы уже встречались с ним в главах 7 и 8. Тогда мы только упомянули, что это деметилирование происходит прежде, чем зигота начинает делиться. Другими словами, метилирование ДНК удаляется без какого-либо копирования ДНК[222]. Это называется активным деметилированием ДНК.

А это значит, что существует прецедент удаления метилирования ДНК в неделящихся клетках. Возможно, в нейронах действует подобный механизм. По-прежнему не умолкают споры о том, как именно происходит активное удаление метилирования ДНК, даже на хорошо изученных этапах раннего развития. Еще более существенные разногласия наблюдаются в вопросе, как это происходит в нейронах. Одна из причин, по которым это настолько сложно установить, заключается в том, что в процесс активного деметилирования ДНК вовлечены самые разнообразные белки, осуществляющие этот процесс поэтапно и в строгой последовательности. Все это предельно затрудняет воспроизведение всего процесса в лабораторных условиях, что является золотым стандартом для подобного рода исследований.

Подавление «глушителя»

Научные исследования, чему мы уже неоднократно были свидетелями, часто приводят к совершенно неожиданным открытиям, что и произошло в данном случае. Пока множество эпигенетиков искали фермент, удаляющий метилирование ДНК, одна из групп исследователей обнаружила ферменты, добавляющие нечто особенное к метилированной ДНК. Как это происходит, показано на рисунке 12.3. Самым удивительным стало то, что это явление привело практически к тем же последствиям, что и деметилирование нуклеиновой кислоты.