Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Сложность наших мнемонических систем и является одной из тех причин, по которым исследование памяти представляет собой весьма непростое занятие, поскольку довольно трудно поставить эксперимент, при котором мы были бы абсолютно уверены, какому именно аспекту памяти адресованы наши экспериментальные техники. Но нам совершенно точно известно, что в процессе памяти задействованы долговременные изменения экспрессии генов и способов, которыми нейроны создают между собой связи. И это в очередной раз заставляет нас выдвинуть гипотезу, что в этом свою немаловажную роль могут играть эпигенетические механизмы.

У млекопитающих и метилирование ДНК, и модификации гистонов участвуют в процессе запоминания и обучения. Исследования на моделях грызунов показали, что эти изменения могут быть направлены на очень специфические гены в обособленных участках головного мозга, что мы, собственно, и предполагали. Например, экспрессия белков ДНМТ3А и ДНМТ3Б метилтрансферазы ДНК повышается в гиппокампе взрослых крыс при определенных моделированиях процессов обучения и запоминания. Напротив, при введении тем же крысам ингибитора метилтрансферазы ДНК, такого как 5-азацитидин, формирование памяти блокируется, что отражается как в гиппокампе, так и в коре головного мозга[225].

При заболевании, которое называется синдромом Рубинштейна—Тэйби, у человека мутирует определенный ген гистон- ацетил-трансферазы (белка, добавляющего ацетиловые группы к гистонам). Частым симптомом этого расстройства является умственная отсталость. Мышам с мутировавшей версией этого гена, как мы и предполагали, также свойственны низкие уровни ацетилирования гистонов в гиппокампе. Кроме того, у них возникают серьезные проблемы при процессировании долговременной памяти в гиппокампе[226]. Когда этим мышам вводили САГК, ингибитор гистондеацетилазы, уровни ацетилирования в гиппокампе повышались, и способность к процессированию долговременной памяти улучшалась[227].

САГК способен подавлять многие различные гистондеацетилазы, однако в головном мозге одни из его мишеней представляются более важными, нежели другие. Двумя наиболее активно экспрессируемыми ферментами этого класса являются ГДАЦ1 и ГДАЦ2. Они различаются способами, которыми экспрессируются в головном мозге. ГДАЦ1 преимущественно экспрессируется в нейтральных стволовых клетках и во вспомогательных, защитных популяциях не-нейронов, которые называются глиальными клетками. ГДАЦ2 экспрессируется главным образом в нервных стволовых клетках[228], поэтому не приходится удивляться тому, что именно эта гистондеацетилаза наиболее важна для обучения и запоминания.

Мыши, нейроны которых сверхактивно экспрессируют Гдац2, отличаются слабой долговременной памятью, даже если обладают отличной кратковременной памятью. Мышам, нейроны которых не экспрессируют Гдац2 вообще, свойственна прекрасная память. Эти свидетельства указывают нам на то, что Гдац2 оказывает негативное влияние на хранение памяти. Нейроны, излишне активно экспрессирующие Гдац2, образуют значительно меньше связей, нежели нормальные, тогда как у нейронов, лишенных Гдац2, наблюдается противоположная ситуация. Это целиком соответствует нашей модели, согласно которой обусловленные эпигенетическими факторами изменения в экспрессии генов в конечном итоге приводят к изменению всего комплекса связей в головном мозге. САГК улучшает память мышей, активно экспрессирующих Гдац2, по той причине, что, очевидно, заглушает и нейтрализует его влияние на ацетилирование гистонов и экспрессию генов. САГК также способствует улучшению памяти и нормальных мышей[229].

В действительности, как представляется, повышение уровней ацетилирования в головном мозге непосредственно ассоциируется с улучшением памяти. Способности к обучению и запоминанию улучшались у мышей, содержавшихся в условиях, которые называются экологически многостимульными. Этот несколько витиеватый термин означает, что они имели доступ к двум «беличьим» колесам и даже к внутренней поверхности рулона туалетной бумаги. Уровни ацетилирования гистонов в гиппокампе и коре головного мозга повышались у мышей, живших в среде, где у них было больше возможностей для развлечений. Даже у этих мышей уровни ацетилирования гистонов и способности к запоминанию становились еще выше, если им давали САГК[230].

Как мы видим, здесь прослеживается определенная закономерность. В различных и многообразных модельных системах способности к обучению и запоминанию повышаются, когда животные получают ингибиторы метилтрансферазы ДНК и, в первую очередь, ингибиторы гистондеацетилазы. Из предыдущей главы мы узнали, что уже существуют лицензированные лекарственные препараты в обоих этих классах, такие как 5-азацитидин и САГК соответственно. Было бы очень любопытно проверить эффективность этих противораковых препаратов в состояниях, где потеря памяти является основной клинической проблемой, таких как болезнь Альцгеймера. Возможно, мы могли бы использовать их и как общее средство улучшения памяти в более широких масштабах.