Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

К сожалению, подобные эксперименты сопряжены с серьезными проблемами. Эти препараты обладают такими побочными эффектами как резкий упадок сил, тошнота и высокий риск инфекций. Эти побочные эффекты считаются приемлемыми, если альтернативой им является неизбежная и скоропостижная смерть от рака, однако они будут рассматриваться как менее допустимые при лечении ранних стадий слабоумия, когда качество жизни пациентов относительно удовлетворительное. И, конечно же, подобные побочные эффекты ни в коем случае не приемлемы при лечении большинства групп людей.

Есть и другая проблема. Многие из этих препаратов довольно сложно доставить в головной мозг. В экспериментах с грызунами эти средства обычно вводятся непосредственно в мозг, часто в строго определенный его участок, такой как гиппокамп. Для людей такой способ едва ли можно назвать подходящим.

Существуют лишь несколько видов ингибиторов гистондеацетилазы, которые можно доставить в мозг. Препарат под названием натрий вальпроат уже на протяжении десятилетий применяется для лечения эпилепсий, а для этого он непременно должен проникнуть в мозг. Совсем недавно мы поняли, что это химическое соединение также является и ингибитором гистондеацетилазы. Было бы чрезвычайно заманчиво попытаться применить эпигенетические препараты для лечения болезни Альцгеймера, но, к сожалению, натрий вальпроат очень слабо подавляет гистондеацетилазы. Все эксперименты на животных, касающиеся способностей к обучению и запоминанию, свидетельствуют, что сильные ингибиторы действуют значительно продуктивнее слабых при выполнении поставленных перед ними задач.

Если нам удастся создать эффективные лекарственные средства, то эпигенетическая терапия окажется чрезвычайно эффективной отнюдь не только для лечения таких состояний как болезнь Альцгеймера. От 5 до 10 процентов людей, регулярно употребляющих кокаин, испытывают непреодолимую тягу к этому наркотику, поскольку у них развивается кокаиновая зависимость. Подобный эффект наблюдается и у грызунов, получающих неограниченный доступ к этому препарату. Привыкаемость к стимуляторам, таким как кокаин, представляет собой классический пример образования аномальных связей в мозге между воспоминанием и вознаграждением. Такие аномальные адаптации регулируются долгосрочными изменениями экспрессии генов. Формированию привыкаемости способствуют изменения в метилировании ДНК и в том, как это метилирование прочитывается МеСР2. Это происходит в результате целого комплекса не до конца изученных взаимодействий между сигнальными факторами, модифицирующими ДНК и гистоны ферментами и микроРНК. Подобные схемы лежат и в основе привыкаемости к амфетаминам[231][232].

Если же вернуться к вопросу, с которого мы начинали эту главу, то все согласятся с тем, что одна из главных задач, стоящих перед нами, заключается в необходимости не допустить того, чтобы дети, пережившие травму, в зрелом возрасте подвергались существенно более высокому, чем в среднем, риску развития психических заболеваний. Было бы очень заманчиво считать, что мы можем воспользоваться эпигенетическими лекарственными препаратами для повышения их шансов на счастливую и качественную жизнь. К сожалению, одна из проблем лечения детей, испытавшим на себе жестокое обращение или равнодушное отношение, состоит в том, что мы не можем с достаточной вероятностью предугадать, кто из них в зрелом возрасте будет предрасположен к таким отклонениям, а на кого негативный детский опыт не окажет своего разрушительного влияния. В конце концов, ни один врач не имеет права назначать ребенку препарат, если он не абсолютно уверен, что ребенок нуждается в лечении. Кроме того, клинические испытания, призванные определить, действительно ли эти лекарственные средства быть реально эффективными, придется проводить в течение десятилетий, что делает их экономически невыгодными практически для любой фармацевтической компании.

Однако не хотелось бы заканчивать эту главу на минорной ноте. И потому я предложу вашему вниманию чудесную историю на тему связи эпигенетического события с поведением. Есть такой ген под названием Grb10, участвующий в разнообразных сигнальных схемах. Это импринтинговый ген, и в мозге экспрессируется только его унаследованная от отца копия. Если мы репрессируем эту отцовскую копию, в организме мышей перестанет вырабатывать белок Grb10, вследствие чего у животных развивается очень необычный фенотип. Они начинают выщипывать шерсть на мордочке и усики у других мышей, содержащихся с ними в одной клетке. Это своего рода агрессивная чистка сородичей, подобная порядку клевания у кур. Кроме того, при встрече с более крупной незнакомой мышью обладатели мутировавшего гена Grb10 не отступают, а отстаивают свою территорию[233].