Эпигенетика

Из вышеприведенного обсуждения вытекает один острый вопрос: какова та обшая нить, которая связывает разнообразные эукариотические организмы с фундаментальными эпигенетическими принципами? Различные эпигенетические явления объединены, главным образом, тем обстоятельством, что у всех организмов, обладающих настоящим ядром (эукариоты), ДНК не является «голой». Напротив, эта ДНК существует в виде тесного комплекса со специализированными белками, и вместе они составляют хроматин. В своей простейшей форме хроматин — т. е. ДНК, накрученная вокруг нуклеосомных единиц, состоящих из небольших гистоновых белков (Kornberg, 1974), — первоначально рассматривался как пассивная упаковочная структура, служащая для сворачивания и организации ДНК. Однако с помощью разнообразных ковалентных и нековалентных механизмов, выявляемых в настоящее время с большой быстротой, возникают разные формы хроматина (см. раздел 6). В число этих механизмов входит множество посттрансляпионных модификаций гистонов, энергозависимые процессы ремоделинга хроматина, мобилизующие или изменяющие структуру нуклеосом, динамические вставка новых гистонов (вариантов) в нуклеосомы и выход из них, а также направляющая роль малых некодирующих РНК. Сама ДНК у многих высших эукариот также может ковалентно модифицироваться путем метилирования цитозиновых остатков (обычно, но не всегда в динуклеотидах CpG). В совокупности эти механизмы создают набор взаимосвязанных метаболических путей, которые все вместе порождают вариации в полимере хроматина (рис. 3.3).

Многие, хотя и не все из этих модификаций и изменений хроматина, являются обратимыми и, следовательно, вряд ли воспроизводятся в зародышевом пути. Временные метки привлекательны потому, что они вызывают изменения в хроматиновой матрице в ответ на внутренние и внешние стимулы (Jaenisch and Bird. 2003) и тем самым регулируют доступность для транскрипционной машины и (или) возможность ее работы, необходимые для того, чтобы «прочесть» лежащую в основе хроматина матрицу ДНК (Sims et al., 2004; Глава 10). Некоторые модификации гистонов (такие как метилирование лизинов), участки метилированной ДНК и измененные нуклеосомные структуры могут, тем не менее, оставаться стабильными на протяжении нескольких клеточных делений. Благодаря этому возникают «эпигенетические состояния», обеспечивающие клеточную память, которые до сих пор остаются недооцененными и малопонятными. С этой точки зрения, «сигнатуры» хроматина могут рассматриваться как высокоорганизованные системы хранения информации, которые могут индексировать отдельные участки генома и обеспечивать ответ на сигналы, поступающие из внешней среды и диктующие программы экспрессии генов.

^{Рис. 3.3. Генетика vs. эпигенетика}

^{ГЕНЕТИКА: мутации (красные звездочки) в матрице ДНК (зеленая спираль) наследуются соматически и через зародышевый путь. ЭПИГЕНЕТИКА: изменения в структуре хроматина модулируют использование генома с помощью (1) модификаций гистонов (mod), (2) ремоделинга хроматина (remodeler). (3) вариантного состава гистонов (желтая нуклеосома), (4) метилирования ДНК (Me) и (5) некодирующих РНК. Метки на хроматиновой матрице могут наследоваться при клеточных делениях и в совокупности вносят вклад в детерминацию клеточного фенотипа}