Эпигенетика

Третий тип «молчащих» генов — обнаруженных методом беспорядочного скрининга раковых геномов на эпигенетически сайленсированные гены — также начинает вносить существенный вклад в наше понимание ранней роли генного сайленсинга при раке. Особенно интригующий сценарий был установлен в процессе развития рака толстой кишки: эпигенетическая потеря функции происходит в семействе генов (обнаруженных методом микрочипирования, описанного ранее — Suzuki et al., 2002), которые могут допустить раннюю аномальную активацию пути развития, всегда связанную с возникновением и дальнейшей прогрессией этого заболевания. Транскрипционный сайленсинг генов группы secreted frizzled related protein genes (SFRPs) (Suzuki et al., 2004) удаляет антагонистический сигнал к взаимодействию Wnt-лиганд с их мембранными рецепторами (Finch et al., 1997). Этот сайленсинг коррелирует с Wnt-управляемой апрегуляцией общих уровней ?-катенина в клетке, особенно благодаря повышенному присутствию и увеличенной активности в ядре этого транскрипционного фактора (Suzuki et al., 2004). Такая транскрипция — это каноническое считывание для повышенной активности Wnt-пути (Morin et al., 1997; Gregorieff and Clevers, 2005). Наиболее важным является тот факт, что сайленсинг SFRP происходит в очень ранних повреждениях, которые предрасполагают к раку толстой кишки, прежде чем происходят обычные мутации в белках Wnt-пути «вниз по течению», которые тоже приводят к активации ?-катенина в ядре (Morin et al., 1997; Gregorieff and Clevers, 2005) Таким образом, ранняя активация Wnt пути, обусловленная эпигенетическими событиями, оказывается сбалансированной, чтобы позволить раннее распространение клеток, предрасположенных к тому, чтобы и далее активировать этот путь посредством мутаций. Сохранение как эпигенетических (действующих через Wnt-управляемое увеличение клеточного ?-катенина), так и генетических (действующих через повреждение белкового комплекса, разрушающего ?-катенин. или через активирование Wnt мутаций) изменений, похоже, позволяют им дополнять друг друга при контроле развития заболевания (Suzuki et al., 2004).

Еще один пример из данной группы генов — это HIC-1 (hypermethylated-in-cancer 1). который кодирует транскрипционный репрессор типа «цинкового пальца» HIC-1 был обнаружен методом случайного скрининга на гиперметилированные островки CpG в горячей точке для потери хромосомы в раковых клетках (Wales et al., 1995). Оказалось, что этот ген, который сайленсирует на ранней стадии развития рака, но не мутирует, играет роль гена-супрессора опухоли при использовании модели нокаутной мыши (WY. Chen et al., 2003, 2004). Он служит дополнением к мутациям р53 частично, через потерю функции, которая приводит к апрегуляции SIRT1 (Chen et al., 2005), ключевого белка, воспринимающего клеточный стресс, и участвующего в росте стволовых или прогениторных клеток (Howitz et al., 2003; Nemoto et al., 2004; Kuzmichev et al., 2005).

Таким образом, приведенные выше данные вносят свой вклад в тематические гипотезы, представленные на рис. 24.4. Это предполагает, что некоторые из наиболее ранних наследуемых изменений в развитии опухолей могут представлять собой эпигенетические изменения, которые часто включают в себя жесткий транскрипционный сайленсинг генов, поддерживаемый метилированием промотора ДНК. Сложные задачи по дальнейшему пониманию этих сценариев целиком связаны с ключевыми задачами по изучению эпигенетических изменений при раковых заболеваниях, которые обрисованы в табл. 24.5 и более полно обсуждаются далее. Решение этих задач, в особенности для понимания роли эпигенетических изменений на самых ранних стадиях неопластического формирования, может удивительно обогатить молекулярные стратегии, имеющие целью предотвращение и раннее вмешательство при раковых заболеваниях.

^{Таблица 24.5. Главные задачи исследований молекулярных событий, связанные с эпигенетическим сайленсингом генов при раке}

^{1. Выяснить связи между одновременным появлением и утратой метилирования ДНК в одних и тех же раковых клетках}