Эпигенетика

Ha 5’ и 3’ границах вышеупомянутого участка открытого хроматина обнаруживается резкий переход в структуре хроматина с характерными для транскрипционно репрессированных геномных участков чертами, фланкирующими островок CpG (рис. 24.6). В этих пограничных участках имеет место метилирование менее частых сайтов CpG и рекрутирование белков, связывающихся с метилцитозином (MBDs). и их партнеров (например, деацетилаз гистонов, или HDACs) к метилированным CpGs (глава 18) Участки вне островков CpG оказываются, таким образом, доступны для ферментов, которые катализируют метки метилирования гистонов, коррелирующие с сайленсингом гена. В результате действия всех этих факторов происходит деацетилирование ключевых гистоновых остатков и обнаруживаются репрессивные метки метилирования гистонов, связанные с транскрипционной репрессией, особенно H3K9me2 (Nguyen et al., 2001; Fahmer et al., 2002; Kondo etal., 2003).

^{Рис. 24.6. Модель взаимоотношений между метилированием ДНК и модификациями гистонов в районе островков CpG генного промотора в нормальных и опухолевых клетках}

^{В экспрессируемом гене показана граница (сверху), молеуклярная природа которой пока не охарактеризована и которая защищает островок CpG, окружая сайт начала транскрипции (зеленая стрелка) от метилирования ДНК. Сайты. CpG в CpG-участках, фланкирующих эту защитную зону, наоборот, имеют метилированную ДНК (розовый шестиугольник, обозначенный М) и ассоциированы с такими ключевыми метками сайленсинга, как метилирование H3K9 (красный шестиугольник, обозначенный Me). Ключевые аминокислоты «хвостов» гистонов в защищенной зоне, такие как H3K9, находятся в ацетилированом состоянии (синие флажки, обозначенные Ас) и транскрипционные факторы (желтый овал, обозначенный TF) имеют доступ к участку сайта начала транскрипции. Когда в раковой клетке тот же ген аберрантно находится в состоянии сайленсинга (внизу), островок CpG характеризуется гиперметилированием ДНК, т.к. защитные границы теперь разорваны и отсутствуют. Это метилирование поддерживается комплексами ДНК-метилтрансферазы (розовые овалы, обозначены DMMT) и белковыми комплексами, связывающимися с метилцитозином, которые содержат гистон-ацетилазы (синие овалы, обозначены HDAQ), и гистон-метилтрансферазы (красные овалы, обозначены НКМТ), которые катализируют ключевые метки метилирования при сайленсинге на аминокислотных «хвостах» гистонов (таких как H3K9). TF-комплексы более не активны (отсутствие зеленой стрелки). Отображены главные подходы проводимых в настоящее время клинических испытаний по раковой эпигенетике, которые включают либо ингибиторы метилтрансфераз ДНК для блокирования гиперметилирования ДНК, либо ингибиторы HDAC для восстановления статуса ацетилирования ключевых аминокислотных остатков гистонов Как сказано в тексте, наиболее многообещающая антираковая терапия включает комбинированное использование ингибиторов DNMT1 и HDAC}