Эпигенетика

^{(а) Известно три нуклеозидных аналога, которые могут ингибировать метилирование ДНК после включения в ДНК 5-аза-цитидин (Видаза) и 5-аза-2’-дезоксицитидин (Децитабин) одобрены для лечения лейкемии. Зебуларин находится на более ранней стадии разработки; (б) несколько примеров многих ингибиторов гистоновых деапетилаз, некоторые из них в настоящее время находятся на стадии клинических испытаний}

Новейшие клинические испытания, основанные на взаимодействии хроматина с метилированием ДНК, обсуждавшемся в предыдущих разделах (Cameron et al., 1999; Suzuki et al., 2002), сфокусированы на комбинировании ингибиторов метилирования ДНК и ингибиторов HDACs, в попытке использовать более низкие дозы препаратов обоих классов, но получить при этом сильный синергистический эффект. Несколько интригующих клинических испытаний проводятся в настоящее время для проверки данных гипотез, однако все еще не ясно, будут ли работать эти подходы.

^{Рис. 24.8. Ингибиторы деаиетилаз гистонов могут вызывать регрессию опухоли}

^{Компьютерные томограммы (СТ) пациента с мезотелиомой (левый снимок) Перед лечением в правом легком наблюдалась большая плоская белая масса, сжимавшая аэрируемую черную часть легкого (см. стрелку). (Правый снимок) Спустя 4 месяца после лечения препаратом SAHA; наблюдается сморщивание опухоли и гораздо более расправленное правое легкое (снимки любезно предоставлены Др. Полом Марксом — Paul Marks, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, NY.)}

Хотя метод эпигенетической терапии имеет хорошую теоретическую базу отсутствие специфичности в действии некоторых агентов дает повод для беспокойства. Например, аналоги нуклеозидов являются неспецифическими ингибиторами ДНК-метилтрансфераз и ингибируют метилирование ДНК во всем геноме. Поэтому существует возможность непреднамеренной реактивации генов в результате такой терапии, хотя это не представляется проблемой для тех пациентов с серьезными заболеваниями, которые уже были пролечены. Точно так же, есть несколько дополнительных модификаций хроматина помимо деацетилирования, такие как метилирование ключевых аминокислот гистонов, о которых говорилось в предыдущих главах, которые потенциально могут быть мишенями для терапии. Существует, следовательно, значительная заинтересованность в поиске новых мишеней для терапии с целью активировать «молчащие» гены, и в ближайшие годы ожидаются волнующие результаты на этом поприще.

Литература

 Amann J.M., Nip J., Strom D.K., Lutterbach B., Harada H., Lenny N., Downing J.R., Meyers S., and Hiebert S.W., 2001. ETO, a target of t(8;21) in acute leukemia, makes distinct contacts with multiple histone deacetylases and binds mSin3A through its oligomerization domain. Mol. Cell. Biol. 21: 6470-6483.

Baylin S.B., Fearon E.R., Vogelstein B., de Bustros A., Sharkis S.J., Burke P.J., Staal S.P., and Nelkin B.D., 1987. Hypermethylation of the 5' region of the calcitonin gene is a property of human lymphoid and acute myeloid malignancies. Blood 70: 412-417.

Belinsky S.A., Nikula K.J., Palmisano W.A., Michels R., Saccomanno G., Gabrielson E., Baylin S.B., and Herman J.G., 1998. Aberrant methylation of pl6^INK4a is an early event in lung cancer and a potential biomarker for early diagnosis. Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 11891-11896.

Brenner C., Deplus R., Didelot C., Loriot A., Vire E., De Smet C., Gutierrez A., Danovi D., Bernard D., Boon Т., et al., 2005. Мус represses transcription through recruitment of DNA methyltransferase compressor. EMBO J. 24. 336-346.

Burbee D.G., Forgacs E., Zochbauer Muller S., Shivakumar L., Fong K., Gao B., Randle D., Kondo M., Virmani A., Bader S., et al., 2001. Epigenetic inactivation of RASSF1A in lung and breast cancers and malignant phenotype suppression./. Natl. Cancer Inst. 93: 691-699.

Cameron E.E., Bachman K.E., Myohanen S., Herman J.G., and Baylin S.B., 1999. Synergy of demethylation and histone deacety-lase inhibition in the re-expression of genes silenced in cancer. Nat. Genet. 21: 103-107.