Кортес никогда не забывал о том, что в основе открытия Новой Испании были попытки найти путь к Тихому океану и, в конечном итоге, на Дальний Восток. После того как Мехико был захвачен и его долина оказалась в крепких руках испанцев, он быстро возобновил поиски либо пролива между океанами, либо гаваней, которые могли бы стать базами для исследования Тихого океана. Из всех его последующих экспедиций лишь экспедиции к Пануко – первой командовал он сам, а второй Сандовал – имели своей целью Карибское побережье; они были предприняты главным образом с целью противодействия набегам за рабами островных жителей на побережье Мексиканского залива. Другие экспедиции, организованные Кортесом, имели своей целью начать исследование в западном и южном направлениях. В 1522–1524 гг. Мичоакан и большая часть тихоокеанского побережья на севере до реки Сантьяго были завоеваны и розданы по системе encomienda.
В 1523 г. Педро де Альварадо повел хорошо вооруженный отряд через перешеек Теуантепек в регион Гватемалы, населенный племенем майя, а Кристобаль де Олид был послан морем в Гондурасский залив с целью захватить населенные земли и искать пролив. Обе эти экспедиции столкнулись не только с естественными препятствиями и стойким сопротивлением индейцев, но и противодействием оттуда, откуда не ждали, – со стороны людей Педро Ариаса де Авилы, исследовавших земли к северу от Дарьенского залива. Два больших потока завоевателей материка встретились у южных границ современных республик Гватемала и Гондурас, и опасное вооруженное столкновение казалось неизбежным. Ситуацию еще больше осложнило то, что Олид отказался признавать власть Кортеса и объявил себя самостоятельным военачальником. Кортес счел необходимым лично подавить бунт и не дать разгореться возможной гражданской войне (однако в это время бунт уже был подавлен без его вмешательства). Отряд Кортеса отправился в Гондурас южнее полуострова Юкатан по очень пересеченной местности, на которой горные хребты чередовались с густыми дождевыми лесами. Одну реку вместе с прибрежными болотами пришлось преодолевать с помощью плавучего моста, для строительства которого потребовалось повалить тысячу деревьев. Лишь несколько лошадей пережили такой переход, а уцелевшие люди вышли из леса с подорванным здоровьем и даже – на какое-то время – павшие духом. Тем не менее присутствия Кортеса было достаточно, чтобы восстановить порядок среди испанцев в Гондурасе – Олид был убит еще до прибытия Кортеса – и заключить соглашение с людьми с Дарьена, по которому Гондурас на время присоединялся к Мексике. Тем временем Альварадо провел успешную и жестокую грабительскую войну в Гватемале. Племени майя – сильному и умному народу с развитой, хотя и угасающей культурой – не хватило политического единства, а Альварадо воспользовался враждой между двумя главными коренными народами – какчикель и киче, поддержал один в борьбе против другого и в конечном счете поработил оба. Испанский город Гватемала в первый раз – из трех – был основан 25 июля 1524 г., и, как обычно, между его основателями были распределены encomiendas. Альварадо удалось сохранить свой отряд и противостоять набегам с Дарьенского залива. В 1527 г. он приехал в Испанию и возвратился в Америку кавалером ордена Сантьяго де Компостела и губернатором Гватемалы.