Фарма.РФ. Как отечественные компании создают лекарства будущего уже сегодня

Еще раз возвращаясь к срокам выживаемости, нужно подчеркнуть, что современная онкология — это буквально (!) борьба за каждый месяц продолжительности жизни пациента, ведь опухоль мутирует, приспосабливается к любому способу лечению и выживает, а случаи полного излечения или хотя бы очень длительной ремиссии заболевания при многих опухолевых диагнозах чрезвычайно редки.

Чтобы понять, почему так происходит, достаточно короткого примера.

В начале практически любой терапии, существенная часть опухолевых клеток безусловно погибнет, но за счет чрезвычайно широкой вариативности их генома, обязательно находятся такие опухолевые клетки, которые уже заранее несут в себе мутации устойчивости к этому лечению. Через некоторое время это приводит к прогрессии болезни, когда опухоль как бы вырастает вновь, состоя уже из устойчивых к применённой терапии клонов. Тех, которые выжили. На них уже не сработает казавшееся эффективным на старте лечение и потребуется вторая линия терапии, чем-то еще. При некоторых онкологических диагнозах число таких линий терапии может превышать 5, а жизнь пациента превращается в настоящую борьбу.

Но существует ли терапия, которая вопреки всем хитрым особенностям и механизмам опухоли делает возможной именно такие, очень длительные ответы? А еще лучше, конечно же, приносящая полное излечение от рака?

К радости многих онкологических пациентов, ответ на этот вопрос, на сегодняшний день — «Да».

Иммунотерапия — мы тоже так умеем?

Несколько страниц назад мы коснулись темы ускользания опухоли от иммунного надзора и даже упомянули двух Нобелевских лауреатов 2018 года, внесших огромный вклад в изучение таких процессов.

Как мы обсудили — в норме иммунная система человека работает по принципу «свой-чужой», уничтожая чужеродные элементы и сохраняя нейтралитет по отношению к собственным клеткам организма. Такой деликатный контроль соблюдается благодаря сложному балансу активирующих и тормозящих белков на поверхности иммунных клеток.

Джеймс Эллисон, работая в 1990-х годах в университете Беркли и изучая один из тормозящих белков CTLA-4, находящийся на поверхности Т-лимфоцитов, пришел к выводу, что блокирование его функции антителом (специальным белком, который присоединяется к рецептору определенной формы), может высвободить противоопухолевую активность собственной иммунной системы. Первые же результаты исследований на животных моделях были очень многообещающими, и уже в 2011 году на основании данных клинического исследования среди пациентов с запущенными метастатическими стадиями меланомы был зарегистрирован первый в классе ингибиторов контрольных точек иммунной системы лекарственный препарат — «Ипилимумаб». У некоторых пациентов, при исследовании его эффективности, полностью исчезли признаки заболевания, а таких результатов у этой группы больных ранее не встречалось никогда.

Параллельно в те же годы Тасуку Хондзе в Университете Киото открыл другой белок на поверхности Т-лимфоцитов — PD-1, который имел схожую тормозящую роль, но посредством несколько иного механизма. Физиологическая роль сигнального пути PD-1 заключается в предотвращении развития чрезмерно сильного иммунного ответа. Это важно для предотвращения аутоиммунных реакций, когда иммунитет может начать разрушать собственный организм изнутри, путая «своих» с «чужими».

При активации рецептора PD-1 его специфическими лигандами (PD-L1, PD-L2) — точками для связывания, запускаются процессы апоптоза цитотоксических лимфоцитов. Этот механизм не просто «отключает» лимфоциты, которые могли бы помешать опухоли развиваться — он как бы принуждает лимфоциты к самоубийству после такого «рокового знакомства».

Было показано, что именно гиперэкспрессия, то есть высокое количество PD-L1 рецепторов на поверхности клеток опухоли, является одним из ключевых механизмов «ухода» злокачественных клеток от надзора иммунной системы.

Эти открытия привели к разработке нескольких терапевтических антител (специальных белков), клинические исследования которых продемонстрировали значительную эффективность при лечении пациентов с различными метастатическими опухолями, включая рак почки, меланому, рак легкого, лимфому, рак мочевого пузыря и многие другие. Приводя к стойким ремиссиям, а иногда даже к возможности полного излечения у некоторых пациентов.

Конечно, к сожалению, такой ответ наблюдается не у всех пациентов, которые получат подобную терапию. Но при некоторых онкологических заболеваниях процент успешных исходов с достижением клинического ответа может превышать 40 %. Ну сам ответ нередко может длиться годами.

И это у пациентов с опухолями, где длительность общей выживаемости до появления новой инновационной терапии измерялась месяцами, а совсем не в количестве лет!