Фарма.РФ. Как отечественные компании создают лекарства будущего уже сегодня

Дело в том, что вирионы ВИЧ пребывают в CD4-клетках (также и в других клетках организма) в латентном или «спящем» состоянии. И, если больной прекращает прием антиретровирусной терапии, этот «вирусный резервуар» просыпается — активизируется и снова начинает размножение — уровень вирусной нагрузки повышается. Именно поэтому антиретровирусную терапию пока приходится принимать пожизненно.

В настоящее время у врачей в распоряжении имеется несколько десятков препаратов АРВ-терапии, которые позволяют контролировать уровень ВИЧ на протяжении десятилетий. Но поиск новых препаратов — более эффективных, с меньшим количеством побочных эффектов, по-прежнему продолжается^23,25.

Наряду с хорошо известной и описанной в клинической бактериологии концепцией устойчивости к антибиотикам проблема устойчивости к противовирусным препаратам становится обычной темой и в клинической вирусологии. Она связана прежде всего с увеличением доступности и расширением использования противовирусных препаратов.

Ранее в мировой науке уже наблюдались случаи устойчивости к ацикловиру и ганцикловиру у людей, инфицированных герпесом, а также к ламивудину среди людей, больных гепатитом B, однако в полном масштабе проблема обозначилась, когда речь зашла о лечении ВИЧ-инфицированных пациентов.

Непосредственным поводом для формирования и эволюции ВИЧ является недостаточная концентрация лекарств в клетках, продуцирующих вирус; причины этого будут далее обсуждаться. В таких условиях вирус приобретает возможность размножаться в присутствии препарата; при этом особенность ВИЧ, связанная с наличием этапа обратной транскрипции в жизненном цикле вируса, приводит к возникновению множества мутаций во всех участках генома ВИЧ. Лекарственная же устойчивость, как и при онкологии, как и при устойчивости к антибиотикам, все также связана с возникновением мутаций в нуклеотидных последовательностях, кодирующих те или иные важные мишени ^26,27.

Устойчивость ВИЧ может возникать, если мутации устойчивости появляются под действием лекарственных препаратов — в таком случае она называется приобретённой. Если же происходит заражение устойчивым штаммом вируса ранее неинфицированного человека, то такую устойчивость называют передающейся.

Лекарственную устойчивость разделяют в соответствии с существующими классами препаратов, например, к нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам обратной транскрипции, устойчивость к ингибиторам протеазы и к ингибиторам переноса цепи интегразой. Причем, что очень интересно, учеными уже обнаружены определенные наиболее часто встречающиеся мутации, говорящие об устойчивости конкретного типа вируса у пациента к определенному лечению²⁶.

Например, наиболее часто встречается мутация M184V, связанная со снижением чувствительности к таким препаратам как ламивудин, эмтрицитабин и абакавир. Эта мутация была обнаружена в 2/3 случаев вирусологического неуспеха антиретровирусной терапии в России, а в других странах этот показатель варьировал от 53 до 65 %. Особенность такой мутации состоит в том, что, придавая вирусу устойчивость к перечисленным выше препаратам, она одновременно повышает восприимчивость к зидовудину и тенофовиру^26,28,29.

А вот это уже не голая наука, а очень важные и интересные любому лечащему такого пациента врачу данные. Ведь всегда стоит выбор, какой именно препарат назначить!

Возможность еще до лечения провести специальный анализ для определения мутаций устойчивости к тому или иному препарату и классу препаратов дает шанс врачам более персонализировано подходить к лечению пациента и выбирать наиболее эффективные лекарства или их комбинации. Такой анализ, в частности, делают и у нас, в России, например, в «Санкт-Петербургском НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера», но также и во многих других институтах и лабораториях по всей стране³⁰.

Для этого геном выделенного из биоматериала пациента вируса секвенируют и как бы прочитывают полную последовательность нуклеотидов в целевых генах, сверяя полученные последовательности с большой базой, где уже найдены корреляции между определенными «ошибками» и их связью с конкретными свойствами, которые приобретает вирус. В частности, устойчивостью к ряду препаратов.

Подобно тому как современные компьютерные методы используются все шире в онкологии, лечение вирусных заболеваний также получает все большее внимание со стороны высоких технологий. Например, совсем недавно, в 2022 году, российские ученые с помощью методов машинного обучения спрогнозировали устойчивость редких мутаций вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) к лекарственным средствам. Точность прогнозирования составила от 72 до 93 %. Над научным проектом работала международная группа исследователей, в которую вошли специалисты Научно-исследовательского института биомедицинской химии (ИБМХ) им. В. Н. Ореховича.