Фибрилляция предсердий

Также необходимо учитывать большое число лекарственных и пищевых взаимодействий, влияющих на эффективность лечения и требующих контроля и коррекции дозы [18]. Что касается лекарственного взаимодействия, основной проблемой является изменение фармакокинетических параметров варфарина при совместном приеме с такими препаратами, как амиодорон, нестероидные противовоспалительные препараты, многие антибиотики и омепразол. В отношении пищевого взаимодействия пациентам, получающим варфарин, следует четко контролировать количество потребляемых в пищу продуктов, содержащих витамин К. Как известно, самые богатые этим витамином продукты – это зеленые овощи, зелень, шпинат. Зачастую многие пациенты вынуждены снижать дозу препарата в летний период, когда возрастает потребление овощей, фруктов и зелени. Все эти особенности пищевого рациона и взаимодействия с лекарствами могут снижать приверженность пациентов к терапии (см. табл. 10).

В последние годы в литературе активно обсуждается вопрос генетически обусловленной резистентности к варфарину. Под резистентностью к варфарину в литературе понимается невозможность достичь требуемых параметров антикоагуляции (удлинения протромбинового времени или увеличения МНО) до терапевтических значений, используя стандартные дозировки варфарина. Но какова эта стандартная дозировка? В литературе описаны случаи применения варфарина в дозе 145 мг в сутки! И как можно исключить все остальные причины невозможности достижения терапевтического эффекта: погрешности в диете, лекарственное взаимодействие, нарушение всасывания, несоблюдение врачебных рекомендаций? Кроме того, в литературе описаны случаи развития устойчивости на фоне выраженной гиперлипидемии.

Таблица 10

Спектр лекарственных и пищевых взаимодействий варфарина[1]

Таким образом, объективно ясно, что понятие резистентности к варфарину несколько условное. И для упрощения принято считать пациента резистентным, если ему для антикоагуляции требуется более 15 мг варфарина в сутки. Абсолютно понятным становится необходимость жесточайшего лабораторного контроля таких пациентов либо поиск альтернативных методов антитромботической терапии. Ранее больных с резистентностью переводили на низкомолекулярные гепарины либо фондапаринукс. Однако невозможность длительного рутинного использования парентеральных препаратов также очевидна. Поэтому первые попытки использования препаратов нового поколения – новых пероральных антикоагулянтов (НОАК) были именно среди резистентных к варфарину пациентов.

Кроме того, в последнее время очень большое внимание уделяется вопросам генетически обусловленной резистентности к варфарину. Выявлены полиморфизмы в основном гене биотрансформации варфарина – CYP2C9 и молекуле-мишени его действия – VKORC1. Носителям мутантных аллелей требуется меньшая поддерживающая доза варфарина, при этом частота кровотечений и эпизодов чрезмерной гипокоагуляции у них выше. В настоящее время существуют алгоритмы расчета дозы варфарина на основании генотипирования [31–32], выполнение которого и с точки зрения рутинной практики, и с экономической точки зрения является вполне возможным.

Однако в рекомендациях говорится, что в отсутствие в настоящее время данных специальных рандомизированных исследований использование для всех больных фармакогенетического подхода к назначению АВК не рекомендовано. В инструкции, разработанной FDA, имеются специальные таблицы, в которых уже рассчитаны ожидаемые поддерживающие дозы варфарина для носителей разных генотипов. Кроме того, имеется специальный интернет-портал, разработанный Университетской клиникой Вашингтона для расчета насыщающей и поддерживающих доз варфарина с учетом клинических и генотических особенностей пациента (www.warfarindosing.org).

На первый взгляд кажется, что все эти особенности клинической фармакологии варфарина никак не влияют на его использование в практической медицине. Однако зачастую клиницистам приходится сталкиваться с основной проблемой применения антитромботических препаратов – кровотечениями. Рассмотрим клинические примеры применения варфарина в реальной практике.