Философия запаха. О чем нос рассказывает мозгу

Да, может. В двух исследованиях, проведенных в лаборатории Фаерштейна в 2016 и 2018 годах, были сделаны попытки ответить на один простой вопрос: так ли рецепторы классифицируют стимулы, как это делают химики?[280] Химики классифицируют молекулы запаха в соответствии с важными химическими группами и функциями. А группа Фаерштейна регистрировала ответы рецепторов (этот подход в фармацевтике называют медицинской химией). Идея эксперимента проста, но никто раньше до нее не дошел. «Это придумала Зита, – комментирует Фаерштейн, имея в виду своего бывшего постдокторанта Зиту Петерлин. – Я думаю, она видит эти химические структуры, как никто другой. Почти как в фильме «Игры разума». В этих молекулах она видит такие закономерности, которых не видит никто».

Эрван Пуаве, продолживший работу Петерлин после ее ухода в компанию Firmenich, объясняет идею: «Органическая химия оперирует такого рода данными: какая функциональная группа у этой молекулы? Каков ее размер? Какова ее длина? Сколько двойных связей, полярная она или неполярная? Все это разные параметры. И именно по ним химики классифицируют молекулы. Но может быть, это совсем не подходит для биологических систем, таких как система обоняния. Может быть, рецепторам все равно, кислота это или эфир. Допустим, у вас есть альдегид и спирт. С точки зрения химии это разные вещи. Но для обоняния важно, что в обеих молекулах есть кислород с двойной связью. Может быть, рецептор настроен именно на это. Может быть, ему все равно, водород там находится или еще один углерод».

Исследователи из группы Фаерштейна вводили в мышиный эпителий разные молекулы и регистрировали и анализировали ответ рецепторов, чтобы проверить, соответствуют ли предпочтения рецепторов по отношению к стимулам представлениям органической химии. Оказалось, что нет. Обонятельные рецепторы не реагировали на химические особенности стимулов так, как реагировал бы квалифицированный химик. Это означает, что рецепторы действуют по своим правилам. Без знания деталей биологии рецепторов использование больших массивов данных для поиска связи между структурой молекул и их запахом оказалось бессмысленным.

На рис. 6.1 показано, насколько по-разному химики и рецепторы классифицируют химические свойства одорантов. В верхней части рисунка представлены одоранты, среди которых в соответствии с принципами органической химии самыми похожими являются молекулы 3 и 5, за ними следуют молекулы 6, 2, 1, и наконец, 4. В нижней части рисунка показано, что для рецепторов самые похожие – молекулы 5 и 6. При этом молекулы 1 и 2 тоже формируют группу по сходству, отдельно от молекул 5 и 6, а молекулы 3 и 4 ближе к группе молекул 5 и 6, чем к группе молекул 1 и 2. «Мы решили изучить молекулы, которые довольно сильно различаются по химическому строению, – объясняет Пуаве. – Мы взяли циклические молекулы с бензольными или гетероароматическими кольцами, чтобы посмотреть, есть ли между ними нечто общее. И то, как они классифицируются химиками, очень сильно отличается от того, как мы классифицируем их после взаимодействия с нейронами».

На самом деле эксперимент был сложнее, чем описано выше. Пуаве смеется: «У нас в чашках Петри были чувствительные обонятельные нейроны. Мы вводили в ткань одоранты, один за одним. Каждый раз, когда какой-то нейрон реагировал, мы могли видеть это с помощью кальциевого сенсора GCaMP [флуоресцентного белка с очень высокой чувствительностью к активности кальция в клетках]. Мы обнаружили клетки, которые реагировали только на одну молекулу, на две молекулы и на все молекулы. Недурственный набор! Мы проверили несколько свойств. Хотя все вещества были кетонами [речь идет об исследовании 2016 года, в 2018 году это были эфиры], они различались числом атомов углерода в кольце, полярностью и, что более интересно, площадью полярной поверхности кольца». (Площадь полярной поверхности – это сумма поверхностей полярных атомов, таких как азот, кислород и водород.)

РИС. 6.1. Иерархический группирующий анализ эфиров. Сходство молекул запаха. Левое дерево отражает сходство между кетонами, установленное методами аналитической химии. Правое дерево показывает сходство, выявленное обонятельными рецепторами. Эти две схемы химического сходства значительно различаются (объяснение в тексте). Источник: приводится с модификациями из статьи Poivet et al., Functional Odor Classification through a Medical Chemistry Approach, Science Advances 4, no. 2 (2018), fig. 3 CC BY-NC.