Это послужило началом открытого соперничества двух республик, хотя антипиратские рейды они еще проводили совместно. В 1135 г. папа Иннокентий II разделил сферы влияния генуэзцев и пизанцев. Последние тут же выступили в поход против клонившейся к упадку Амальфитанской республики, захватили город (1136) и сожгли все суда, находившиеся в порту. Два года спустя пизанцы разграбили город Салерно. В это время могущество Пизы достигло своей вершины. В последующие годы пизанцы выступили на стороне гибеллинов, что было оценено императором Фридрихом I, который разрешил свободную торговлю пизанцев с любым городом империи, а также Сицилианского королевства. Привилегии Пизы подтверждали последующие императоры, что вызывало недовольство соседних торговых центров (Лукки, Массы, Вольтерры, Флоренции), также стремившихся нажиться на морской торговле. Этим недовольством воспользовалась Генуя, начавшая войну против пизанцев за рынки Южной Франции. В результате многолетней войны пизанцы потерпели поражение. К тому же они уже начали новую войну за господство над Адриатикой – с Венецией. И здесь им не повезло, хотя венецианцы оставили им кое-какие позиции на юге Адриатики и в Константинополе. В 1209 г. война с Генуей закончилась, но поддержка пизанцами гибеллинов обернулась для них потерей поддержки римских понтификов. В 1238 г. папа Григорий IX утвердил союз Венеции и Генуи, направленный против империи и Пизы. В 1241 г. объединенный флот пизанцев и сицилийцев, руководимый имперским принцем Энцо напал возле острова Джильо на генуэзцев. Противник потерял 25 кораблей, больше тысячи генуэзцев попали в плен, среди них – два кардинала и один епископ. Последнее обстоятельство стало причиной отлучения всего города Пиза от церкви снятого только в 1257 г. Пизанцам удалось овладеть несколькими генуэзскими колониями и даже начать осаду Генуи (1243).
Упадок Пизанской республики начался 6 августа 1284 г., когда пизанский флот, которым командовали Альбертино Морозини, Уголино делла Герардеска и Андреотто Сарачено, в драматической битве при Мелории (в видимости Порто-Пизано) потерпел поражение от уступавшего ему в численности генуэзского флота под водительством Бенедетто Дзаккарии, будущего дожа Генуи, адмирала Оберто Дориа (в тогдашнем написании – Д’Ориа) и Оберто Спинолы. Пизанцы потеряли погибшим 5–6 тыс. моряков, пленными – 11 000. Около 50 пизанских галер было потоплено или захвачено генуэзцами. Печальной была судьба Уголино делла Герардеска. На него свалили всю вину за поражение и объявили предателем, после чего изгнали из города вместе с детьми.