В 1720-е гг. Луизиану дважды охватывали французско-натчийские войны, но наиболее мощным стало восстание индейцев натчей в 1729–1730 гг. Повстанцы захватили и сожгли тогда ряд французских поселений, уничтожили их военные гарнизоны, выпустили на волю рабов и отдали им на расправу плантаторов. Расправа, судя по описанию современного украинского историка В. М. Калашникова, была весьма жесткой: «Освобожденные рабы поступили со своими хозяевами так же, как те ранее поступали с ними, карая за разные проступки: плантаторы, большинство из которых были миссионерами-иезуитами, прошли сквозь строй негров, вооруженных дубинками, и были забиты насмерть».
Справиться с восставшими натчами французам удалось только в ноябре 1730 г., после прибытия в Луизиану подкрепления из метрополии. Тем не менее они еще долго «выдыхали» последствия этих событий. «Война против индейцев тяжело сказалась на положении Луизианы, — писал В. М. Калашников. — Колониальная администрация подсчитала, что она стоила Франции огромной суммы — 800 тыс. ливров; эта сумма в два с половиной раза превышала годовой бюджет колонии. Однако колонизаторы считали, что затраты окупились сторицей благодаря военному поражению самого сильного и организованного союза индейских племен долины Миссисипи. Это позволило французским властям упрочить связи Луизианы с Канадой и укрепить североамериканские владения Франции в пору особенно острого колониального соперничества с Англией».
И все же эта колония в середине XVIII в. продолжала играть менее заметную роль в системе французских владений в Северной Америке, чем Канада. Поэтому в 1762 г. король Людовик XV без сожаления отдал ее молодому испанскому королю Карлу III в качестве компенсации за потери в Семилетней войне. Тот, в свою очередь, отнесся к подаренной территории настолько равнодушно, что даже забыл отправить туда испанский гарнизон. Так что французская администрация еще два года управляла уже чужой для нее провинцией, а жители Луизианы только в 1764 г. узнали о смене ее принадлежности. Кстати, новые хозяева и их порядки, особенно введенные ими ограничения торговли с Францией, настолько пришлись им не по вкусу, что они в 1768 г. подняли восстание и обратились к французскому королю с просьбой восстановить свою власть над их территорией. Повстанцы потерпели поражение, но испанцы с тех пор стали управлять колонией с учетом интересов местной верхушки — франкоязычной торговой буржуазии и плантаторов-рабовладельцев.
Не простыми были и отношения испанской власти с молодым американским государством. Стоило испанскому губернатору однажды закрыть перед американцами двери порта Нового Орлеана, которым они беспошлинно пользовались, как американский президент пригрозил ему взять город штурмом. В течение 12 лет США вело упорную борьбу за спорные юго-западные земли в долине Миссисипи, в результате которой Испания вынуждена была признать их американским владением.
В конце XVIII века эта далекая североамериканская провинция снова привлекла внимание Франции. На сей раз ее передачи под французскую юрисдикцию стала добиваться правившая тогда в стране Директория. Но испанский королевский двор ответил отказом. Однако уже через четыре года, с приходом к власти Наполеона, он резко изменил свою позицию, выразив готовность вернуть Луизиану Французской республике. Такой поворот событий был обусловлен двумя обстоятельствами. Во-первых, содержание этой колонии, составлявшее до полумиллиона в год, стало весьма обременительным для испанской казны, в связи с чем министр иностранных дел Испании Мариано Уркихо сокрушался, что она «обходится нам дороже, чем реально стоит». Но еще больше его волновал вопрос о том, сможет ли его страна удержать эту территорию в случае вооруженного конфликта со стороны США или Великобритании. А потеря ее могла бы составить угрозу для более важных для Испании владений в Мексике. В этом случае отданная Франции Луизиана могла бы стать для них спасательным барьером. Именно это обстоятельство особо подчеркивал французский посол в Мадриде Шарль Алкие, которому в июле 1800 г. было поручено начать с испанцами переговоры о Луизиане. Стараясь убедить испанского короля Карла IV, он заявлял: «…испанский двор поступит мудро и вместе с тем совершит великий шаг, если он призовет французов защитить его колонии, уступив Луизиану, вернув им этот форпост своих богатейших владений в Новом Свете». И хотя это заявление исходило из реального положения дел на международной арене, по сути, оно являлось завуалированным давлением на Испанию со стороны Франции.