В самом начале сражения испанский строй, несомненно, был нарушен, многие капитаны арьергарда бросились под защиту главного дивизиона. Галеон «Сан-Хуан» вице-адмирала Рекальде стал поворачивать на ветер; Диего де Пиментель на «Грангрине» последовал за ним, но был перехвачен англичанами и окружен. Корабли Дрейка, Хокинса, Фробишера и несколько других судов обрушили на «Сан-Хуан» огонь из пушек и мушкетов, повредив ему такелаж и грот-мачту. Корабль Педро де Вальдеса тоже вступил в бой, но вел огонь с дальней дистанции.
Видя, в какую беду попал его вице-адмирал, Медина-Сидония вынужден был сменить курс и повернуть «Сан-Мартин» в наветренную сторону. Еще один галеон, «Сан-Матео», также предпринял попытку прийти на помощь Рекальде, однако попал под интенсивный обстрел английского флота. Когда в сражение вступил «Сан-Мартин», его атаковали сразу три корабля, включая два королевских галеона. Таким образом, в баталию постепенно были втянуты не только арьергард армады, но и значительная часть ее ударного дивизиона.
В создавшейся ситуации лорд Хоуард, имевший в своем распоряжении лишь две трети флота, поднял на мачте сигнал прекратить сражение. «Я счел разумным дождаться подхода сорока судов, оставшихся в Плимуте, прежде чем навязать [противнику] генеральное сражение», — написал он Уолсингему.
Дрейк, подводя итоги первого столкновения с кораблями армады, 21 июля писал лорду Генри Сеймуру: «…Испанская армада появилась у наших берегов 20-го, а 21-го мы преследовали их; и, когда мы сошлись с ними, произошел обмен артиллерийскими залпами между некоторыми судами нашего флота и их; насколько мы поняли, они [испанцы] полны решимости отдать свои жизни, сражаясь».
Когда армада оказалась в подветренной стороне от входа в Плимутскую гавань, непосредственная угроза испанского нападения на город миновала. Английский флот продолжал держаться примерно в полулиге от испанского арьергарда. Неожиданно самый крупный корабль эскадры Гипускоа «Сан-Сальвадор», на котором находился генеральный казначей армады Хуан де ла Уэрта, взлетел на воздух. Две верхние палубы в его кормовой части были разворочены взрывом, руль разбит. При взрыве пострадали не меньше двухсот человек, еще полсотни солдат и матросов утонули. Объятый пламенем и дымом, «Сан-Сальвадор» выпал из общего строя, и его стало относить в сторону от других кораблей. Итальянец Петруччио Убальдини в своем «Описании случившегося» позже утверждал, что взрыв крюйт-камеры осуществил фламандский пушкарь в отместку за оскорбление, которое нанес его жене капитан пехотинцев Приего. Казначей Педро Коко Кальдерон, находившийся на борту взорвавшегося корабля, позже писал, что подрыв осуществил один из канониров в отместку за то, что пехотный капитан избил его.
Хоуард не мог не воспользоваться представившимся благоприятным случаем и просигналил всему флоту поднять паруса. Видя, что англичане двинулись к горящему казначейскому судну, Медина-Сидония и Рекальде тут же предприняли усилия по его спасению, но корабль вице-адмирала был атакован противником и сам стал взывать о помощи. Галеон «Нуэстра Сеньора дель Росарио», пытаясь оказать поддержку вице-адмиралу, дважды столкнулся с находившимися возле него хульками и получил серьезные повреждения. Между тем ветер и волнение на море усилились. Когда Хоуард понял, что ему не удастся захватить «Сан-Сальвадор», он велел своим кораблям отступить на прежнюю позицию.
Между тем испанцы предприняли энергичные усилия по спасению пострадавшего от взрыва корабля. С двух пинасов на разбитую корму судна забросили абордажные крючья и развернули его по ветру, чтобы не дать пламени перекинуться с юта на бак. Кое-как погасив огонь, спасатели привязали «Сан-Сальвадор» к двум галеасам, которые отбуксировали его к эскадре хульков.
В это время налетевший шквал сломал фок-мачту на корабле Педро де Вальдеса, и она упала на грот-мачту. Вальдес просигналил герцогу, прося его о помощи. Поскольку в условиях сильного ветра с запада Медина-Сидония не мог остановить всю армаду, он ограничился тем, что отправил к «Росарио» один из галеасов, галеоны «Сан-Кристобаль» и «Сан-Франсиско» и четыре пинаса. Они должны были или взять поврежденный галеон на буксир, или забрать с него всех людей, но из-за сильного волнения на море, противного ветра и темноты им не удалось выполнить приказ. Позже Педро де Вальдес так прокомментировал случившееся: «Я дал четыре выстрела из орудий, предупредив армаду о своем бедственном положении. Герцог находился достаточно близко, чтобы увидеть все самому и оказать мне помощь… Но он этого не сделал! Словно мы не были подданными вашего величества и не служили под его началом. Он оставил нас добычей противника».
Справедливости ради следует заметить, что не только герцог был виноват в том, что флагманский галеон не двинулся на помощь «Росарио». Диего Флорес де Вальдес полагал, что с наступлением сумерек армада может рассеяться, если главнокомандующий покинет общий строй.
— Нельзя подвергать опасности весь флот из-за одного корабля! — воскликнул он.