Ген. Очень личная история

Весной 2011 года к молекулярному биологу по имени Дженнифер Даудна обратилась бактериолог Эммануэль Шарпантье: ее заботила загадка, которая на первый взгляд не имела особого отношения к человеческим генам и генной инженерии. Шарпантье и Даудна тогда принимали участие в микробиологической конференции в Пуэрто-Рико. Пока они вместе прогуливались по переулкам Старого Сан-Хуана вдоль пестрящих то лиловым, то горчичным домов с арочными входами, Шарпантье рассказывала Даудне о своем увлечении бактериальной иммунной системой – механизмами, которыми бактерии защищаются от вирусов. Война между вирусами и бактериями такая древняя и ожесточенная, что ее стороны походят на старинных, неразлучных врагов, каждый из которых направляет развитие другого: их вражда отпечатывается даже в их генах. Вирусы развили генетические механизмы для заражения и убийства бактерий. Бактерии в ответ развили гены, обеспечивающие защиту. «Вирусная инфекция [это] тикающая бомба, – говорила Даудна. – У бактерии есть всего несколько минут, чтобы обезвредить эту бомбу, – иначе ее ждет уничтожение».

В середине 2000-х французские ученые Филипп Хорват и Родольф Баррангу наткнулись на один из таких механизмов бактериальной самозащиты. Будучи сотрудниками датской пищевой компании Danisco, они работали с сыродельными и йогуртовыми бактериями. Хорват и Баррангу обнаружили, что некоторые виды бактерий развили систему внесения в геномы вирусов координированных разрезов, парализующих вторженцев. Эта система, напоминающая молекулярный складной нож, опознавала вирусных рецидивистов по их последовательности ДНК. При этом разрезы она наносила не в случайных, а в строго определенных местах вирусного генома.

Вскоре выяснилось, что бактериальная система защиты состоит по меньшей мере из двух ключевых компонентов. Первый из них – «ищейка», или гид, – РНК, закодированная в бактериальном геноме и идеально соответствующая какому-то участку ДНК вируса. Эта РНК ищет и узнает тот самый участок вируса по хорошо знакомому нам принципу комплементарности: «ищейка» представляет собой зеркальное отражение этого участка – инь для своего ян. Это как постоянно носить фотографию врага в кармане, только в случае бактерии изображение будет инвертированным и накрепко вклеенным в ее геном.

Второй компонент защитной системы – «киллер». Когда найденная РНК-гидом ДНК признается чужеродной, бактериальный белок под названием Cas9[1164] привлекается для нанесения смертельного ранения вирусному геному. «Ищейка» и «киллер» работают сообща: белок Cas9 разрезает определенную последовательность ДНК интервента только после ее связывания с РНК-гидом. Это классический образчик согласованности подельников – наводчика и исполнителя, беспилотника и ракеты, Бонни и Клайда.

Даудна, которая большую часть своей сознательной жизни занималась биологией РНК, была заинтригована этой системой. Поначалу Дженнифер видела в ней любопытную диковинку – «самую непонятную вещь, над которой мне доводилось работать», как говорила она позднее. Но в сотрудничестве с Шарпантье она методично разобрала систему на отдельные компоненты.

В 2012-м Даудна и Шарпантье осознали, что этот механизм можно «программировать». Бактерии, конечно, важны образы вирусных генов, чтобы она могла отслеживать и уничтожать вторженцев; у нее нет никаких причин опознавать и резать большинство других геномов. Но Даудна и Шарпантье уже знали об этой системе самозащиты достаточно, чтобы ее обмануть: подменив распознающий элемент, они могли заставить систему делать направленные разрезы в любом генетическом материале. Заменяя «ищейку», поняли ученые, можно находить и резать разные гены.

В предпоследнем предложении притаилось словосочетание, способное отправить фантазию любого специалиста по генетике человека в неукротимый полет. «Направленный разрез» гена – это потенциальный источник мутаций. Большинство мутаций в геноме случайны: нельзя скомандовать ионизирующим лучам изменить только ген, ответственный за муковисцидоз или за болезнь Тея – Сакса. Однако с помощью системы Даудны и Шарпантье можно было вносить неслучайные мутации – программировать разрез именно в том участке, который она узнает. Изменяя распознающий элемент, ученые могли направлять атаку режущего элемента на выбранный ген, тем самым внося желанную мутацию[1165].