Геном

To, что гены липидного обмена могут быть связаны с болезнью мозга, можно было предположить заранее. Уже давно было отмечено, что у страдающих болезнью Альцгеймера обычно повышен уровень холестерина в кро­ви. Но то, что влияние холестерина на мозг окажется та­ким существенным фактором развития болезни, стало для всех неожиданностью. И снова «плохой» версией гена ока­зался вариант Е₄. В случае отсутствия гена Е₄ вероятность развития болезни Альцгеймера в возрастной группе около 84 лет не превышает 20%, тогда как одна копия этого гена повышает риск до 47%, и болезнь начинает проявлять­ся уже в возрасте 75 лет. Люди с двумя копиями гена Е₄ с вероятностью в 91% заболевают болезнью Альцгеймера в возрасте 68 лет. К группе риска с генотипом Е₄/ Е₄ отно­сятся 7% европейцев. Но всегда в группе риска находятся люди, избежавшие злого рока. Так, в результатах одного исследования приводится пример мужчины с генотипом Е₄/Е₄, который в свои 86 лет был в здравом уме и ясной памяти. Более того, у многих здоровых людей, без каких- либо симптомов болезни Альцгеймера, в клетках мозга об­наруживаются характерные белковые включения, причем их больше у людей с геном Е₄, чем у тех людей, в геноме которых присутствуют только гены Е_у Есть данные, что ве­роятность заболеть болезнью Альцгеймера у людей с гена­ми Е₂ даже меньше, чем у людей с генами Е_у хотя разница незначительна. Многочисленные экспериментальные дан­ные убеждают нас, что взаимосвязь между генами АРОЕ и болезнью Альцгеймера — не случайность и не результат по­бочного эффекта (Kamboh М. I. 1995. Apolipoprotein Е poly­morphism and susceptibility to Alzheimer's disease. Human Biology 67:195-215; Corder E. H. et al. 1994. Protective effect of apoipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer disease. Nature Genetics 7: 180-184).

Напомним, что ген E₄ редко встречается у жителей Восточной Азии немного чаще у европейцев, но еще чаще он встречается у африканцев и меланезийцев Новой Гвинеи. Можно предположить, что градиент встречаемости болезни Альцгеймера у стариков должен быть соответству­ющим. Но не все так просто. Генотип Е₄/Е₄ по сравнению с генотипом Е₃/Е₃ в значительно большей степени повы­шает риск возникновения болезни Альцгеймера у жителей Центральной Европы, чем у африканцев или у испанцев и их потомков в Латинской Америке. Вероятно, на развитие болезни оказывает влияние еще какой-то ген, отличающий­ся у людей разных рас и национальностей.

 Вполне возможно, что таких генов несколько, и, похоже, один из них был найден. Это ген KCNC3, кодирующий бе­лок калиевых каналов нейронов. Калиевые каналы много­кратно открываются и закрываются в течение миллисе­кунд, и нарушение в их работе ведет к быстрому износу и гибели нейронов. Недавно были получены данные, что мутации белка калиевых каналов могут быть первопричи­ной почти всех нейродегенеративных заболеваний, тогда как мутации в других генах лишь ускоряют деструктивные процессы в том или ином отделе головного или спинного мозга (Waters М. F. et al. 2006. Mutations in voltage-gated potassium channel KCNC3 cause degenerative and develop­mental central nervous system phenotypes.Nature Genetics 38:447-451).

Кроме того, ген E₄ пагубно влияет в большей степени на женщин, чем на мужчин. Болезнь Альцгеймера вообще чаще встречается у женщин. При этом генотип Е₄/Е₃ делает жен­щину настолько же восприимчивой к болезни, как и гено­тип Е₄/ Е₄, тогда как один ген Е₃ существенно снижает риск заболевания у мужчин (Bickeboller Н. et al. Apolipoprotein

Е and Alzheimer disease: genotypic-specific risks by age and sex. American Journal of Human Genetics 60: 439-446; Payami H. et al. 1996. Gender difference in apolipoprotein E-associated risk for familial Alzheimer disease: a possible clue to the high­er incidence of Alzheimer disease in women. American Journal ojHuman Genetics 58: 803-811; Tang M.-X. et al. 1996. Relative risk of Alzheimer disease and age-at-onset distribution, based on APOE genotypes among different African Americans, Caucasian and Hispanics in New York City. American Journal of Human Genetics 58: 574-584).