Геном. Автобиография вида в 23 главах

Что же такого особенного в «слове» C*G, кроме того, что оно означает глутамин? Разгадка пришла с открытием феномена, называемого «ожидаемая репликация». Было известно, что в некоторых случаях болезни Хантингтона у детей от больных родителей болезнь обостряется и начинается в более молодом возрасте, поскольку у них в хромосоме число повторов возрастает. Феномен ожидаемой репликации состоит в том, что чем больше повторов, тем с большей вероятностью число повторов еще более увеличится в следующем поколении. Известно, что нуклеотиды C*G в однонитчатой ДНК, которая образуется как раз во время репликации, образуют так называемые булавочные ушки — петли, в которых комплементарные нуклеотиды C и G, разделенные одним нуклеотидом, расположенным между ними, образуют связь. Петля разрывается, только когда белок, осуществляющий репликацию, уже прошел этот триплет. В результате белок может быть отброшен назад, и триплет будет скопирован повторно[32].

Приведем простой пример. Если повторить нуклеотидный триплет шесть раз — CAG CAG CAG CAG CAG CAG, — нетрудно будет посчитать число повторов и скопировать их. Но если повторов много — CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG, — я готов поспорить, что вы наверняка собьетесь, считая их. Примерно то же происходит с белком, выполняющим репликацию ДНК. Чем больше повторов, тем более вероятна ошибка копирования. Альтернативная (или дополнительная) гипотеза состоит в том, что ферменты системы исправления ошибок репликации в случае многочисленных повторов могут сами ошибаться и вместо того чтобы исправлять, создают новые ошибки[33].

Возможно, что причина проявления болезни в преклонном возрасте состоит в феномене постепенного накопления повторов. Лаура Манджарини (Laura Mangiarini) в госпитале Гая в Лондоне работала с трансгенными мышами, в геном которых была встроена часть гена Хантингтона более чем с сотней повторов. Оказалось, что у взрослых мышей в клетках число повторов еще больше увеличилось. В некоторых случаях было обнаружено до 10 новых повторов CAG. Впрочем, число повторов осталось неизменным в клетках мозжечка — отделе мозга, контролирующем движения. Клетки мозжечка прекращают делиться вскоре после рождения, поэтому репликация в них не происходит.

Ошибки накапливаются, только когда клетки делятся и хромосомы удваиваются. В клетках мозжечка человека число повторов даже уменьшается, но увеличивается в других клетках организма. Новые повторы CAG появляются в клетках, из которых развиваются сперматозоиды, что объясняет установленную зависимость между временем проявления болезни у детей и возрастом отца. (Кроме того, теперь известно, что мутации в сперматозоидах происходят примерно в пять раз чаще, чем в яйцеклетках. Это связано с тем, что сперма образуется в результате интенсивного деления клеток, тогда как яйцеклетки образуются лишь однажды.)[34].

Были обнаружены семьи, предрасположенные к спонтанному появлению мутации Хантингтона. Видимо, причина заключается не только в том, что у них в хромосоме уже были пограничные значения повторов, скажем, между 29 и 35. Частота мутации у них почти в два раза превышала значения, полученные для других людей с таким же числом повторов. Причина может быть следующей. Сравним две хромосомы: в одной 35 триплетов CAG разделены вставками других триплетов, скажем, CCA и CCG. Если фермент по ошибке сделает дополнительную копию слова CAG, число повторов возрастет лишь на единицу. На другой хромосоме также 35 триплетов CAG, затем следует CAA и еще два CAG. Если произойдет мутация и триплет CAA превратится в CAG, то число следующих друг за другом повторов возрастет сразу на три единицы[35].

Но я, кажется, забегаю несколько вперед, обрушивая на вас шквал последних данных о нестабильных последовательностях CAG в гене хантингтина. Давайте еще вернемся к тому времени, когда ни белок хантингтин, ни ген, ни последовательности в нем с их связью с остротой развития болезни еще не были открыты и не было даже мысли о том, что существует целое семейство наследственных психических заболеваний, близких к болезни Хантингтона. С 1872 по 1993 год практически ничего не было известно о болезни Хантингтона, кроме того, что она связана с наследственностью. Но затем сведения о болезни стали появляться в научных публикациях, как грибы после дождя. Если сегодня вы соберете все статьи о болезни Хантингтона и вызывающей ее мутации, вам придется не один день посидеть в библиотеке. Начиная с 1993 по 1999 год на эту тему было опубликовано более 100 статей. И это все только об одном гене. А у человека в геноме порядка 60 000–80 000 генов. Теперь вы можете оценить, какой бездонный ящик Пандоры открыли Уотсон и Крик в 1953 году. По сравнению с количеством информации, которая хранится в человеческом геноме, все остальные открытия в биологии за предыдущие века — это капля в море.