В сентябре 1941 г. командиром корабля назначен капитан-лейтенант (впоследствии капитан 3 и 2 ранга) Е.М. Осипов.
13 июня 1942 г. «Щ-406» перешла из Ленинграда в Кронштадт, затем 23 июня с Лавенсарского рейда направилась на позицию в Аландское море. 25 июня во время зарядки аккумуляторов лодка была атакована Ju-88, обстрелявшим ее из пулеметов и сбросившим бомбу. Лодка получила повреждения, но моряки их ликвидировали. Форсировав второй порккалаудский противолодочный рубеж (впервые методом прижимания к грунту), «Щ-406» пришла на позицию. 6 июля в районе маяка Ландсорт лодка атаковала двумя торпедами транспорт противника. По неподтвержденным данным, транспорт был потоплен.
7 июля «Щ-406» атаковала еще один транспорт — у м-ка Херадшер. На лодке слышали взрыв. «Щука» подверглась преследованию, но благополучно уклонилась. По не вполне подтвержденным данным, транспорт был потоплен. На следующий день «Щ-406» потопила ку Ландсорта германский моторно-парусный лесовоз «Фидес» (545 брт). 22 июля лодка обнаружила в Аландском море два транспорта в охранении четырех сторожевых катеров. Лодка произвела по одному из транспортов двухторпедный залп. Транспорт считался потопленным. Лодка подверглась преследованию, на нее были сброшены глубинные бомбы.
25 июля «Щ-406» в Аландском море торпедами атаковала неприятельский транспорт.
При возвращении в базу лодка была атакована кораблями противника. На нее было сброшено 45 глубинных бомб. «Щ-406» уклонилась от преследования и 9 августа благополучно пришла в Кронштадт.
Указом Президиума Верховного Совета СССР от 23 октября 1942 г. за успешные боевые действия подводная лодка «Щ-406» награждена орденом Красного Знамени, а ее командир капитан 3 ранга Е.Я. Осипов удостоен звания Героя Советского Союза.
20 октября «Щ-406» вышла на позицию в Данцигскую бухту. 26 октября у м. Брюстерорт лодка потопила торпедами транспорт «Меркатор» (4660 брт).
28 октября у м-ка Риксгафт «Щ-406» торпедировала еще одно неприятельское судно водоизмещением 1350 т. 1 ноября в этом же районе лодка обнаружила финский транспорт «Агнес» (2983 брт) и атаковала его с дистанции 3–4 кбт. Судно затонуло. 3 ноября лодка благополучно возвратилась в базу.
30 апреля — 1 мая 1943 г. «Щ-406» перешла из Ленинграда в Кронштадт. 23–25 мая она перешла на о-в Лавенсари.
В ночь на 29 мая лодка, в сопровождении пяти БТЩ, двух МО двух катеров-дымзавесчиков, вышла с рейда о-ва Лавенсари. Погрузившись, она направилась для форсирования гогландского противолодочного рубежа. Как стало известно после войны, на подходах к скале Порккала (Кальбода) ее обнаружили и в течение трех суток преследовали корабли и самолеты противника. 1 июня подводная лодка была потоплена бомбами, сброшенными с самолета Аr-196 (по другим данным лодку потопил финский минный заградитель «Риилахти»).
«Щ-406» совершила 4 боевых похода (69 суток), 12 торпедных атак, в результате которых потоплены 4 судна и, возможно, повреждено 3 судна.
Заложена 25 декабря 1934 г. в Ленинграде на заводе № 189 (Балтийский завод) под наименованием «Щ- 315». 31 декабря 1935 г. спущена на воду. 1 октября 1936 г. вошла в состав КБФ.
16 мая 1937 г. лодка была переименована в «Щ- 403» и в период с 28 мая по 27 июня 1937 г. по Беломорско-Балтийскому каналу перешла в Заполярье.
В апреле-мае 1939 г. совместно с другими кораблями СФ обеспечивала в Норвежском море связью беспосадочный перелет В. Коккинаки по маршруту Москва — Америка.
22 июня 1941 г. встретила под командованием капитан-лейтенанта С.И. Коваленко в составе 3-го дивизиона бригады подводных лодок в Полярном.
24 июня «Щ-403» прибыла в Иоканьгскую ВМБ и в июле несла дозорную службу на подходах к Белому морю. 20 ноября она вернулась в Полярный.
25 ноября лодка вышла на коммуникации противника, но поход был безрезультативным.
Во время следующего похода, 22 декабря в районе зал. Сверхольт-хоф «Щ-403» обнаружила конвой противника в составе транспорта и четырех кораблей охранения. В надводном положении она сблизилась с конвоем и с дистанции 3 кбт произвела двухторпедный залп. После этого лодка, не погружаясь, пошла на отрыв от конвоя. На лодке слышали два взрыва, был потоплен транспорт. Уйдя вглубь фьорда «Щ-403» избежала преследования.