Приказом Народного комиссара ВМФ от 3 апреля 1942 г. № 72 за проявленную отвагу в боях за Отечество с немецкими захватчиками, за стойкость, мужество, дисциплину и организованность, за героизм личного состава экипаж подводной лодки «К-22» был удостоен звания гвардейского.
Следующие три похода (30 апреля — 1 мая, 28 июня — 13 июля, 31 декабря 42 — 7 января 43) выполнялись для прикрытия союзных конвоев PQ-15, PQ-17, QP-13 и JW-51, встреч с противником не было.
12 октября 1942 г. в командование кораблем вступил капитан 3 ранга В.Ф. Кульбакин.
3 февраля 1943 года «К-22» вышла в совместный поход с «К-3». Предусматривалось их тактическое взаимодействие с помощью гидроакустической аппаратуры «Дракон — 129». Старшим на борту «К-22» вышел командир дивизиона капитан 1 ранга В.Н. Котельников. 5 февраля лодки обнаружили конвой, но из-за плохой организации управления «К-22» в атаке не участвовала. Вскоре лодки потеряли друг друга. «К-22» больше на связь не выходила и в назначенное время в базу не возвратилась, предположительно она подорвалась на мине и погибла между Вардё и м. Нордкин.
«К-22» совершила 8 боевых походов (111 суток), 5 торпедных атак, артиллерийским огнем уничтожено 2 транспорта и 3 мотобота. 1 минная постановка 20 мин. Предположительно на минах выставленных «К- 22» погибли транспорты «Штейнбек» (2185 брт) и «Николо Сяффино» (4974 брт).
Заложена 10 декабря 1937 г. в Ленинграде на заводе № 196 (Судомех). 14 августа 1939 г. спущена на воду, 3 февраля 1941 поднят военно-морской флаг и она временно, на период прохождения курса боевой подготовки вошли в состав КБФ. Летом 1941 г. она совершила переход по Беломорско-Балтийскому каналу из Кронштадта на Север и 28 августа прибыла в Молотовск. 17 сентября «К-21» была официально зачислена в состав СФ. После завершения курса боевой подготовки и перехода в Полярный, лодка 24 октября 1941 г. была включена в состав 1-го дивизиона бригады подводных лодок СФ.
Начало войны лодка встретила под командованием капитан-лейтенанта А.А. Жукова на переходе с Балтики на Север.
В первый боевой поход «К-21» вышла 7 ноября 1941 г., обеспечивающим шел капитан 2 ранга М.И. Гаджиев. В ночь с 9 на 10 ноября в подводном положении поставила 10 мин в пр. Бустасунд. В ту же ночь на заграждении подорвался и затонул транспорт «Ригель» (3823 брт). 10 ноября лодка выставила 10 мин на подходах к Гаммерфесту. 12 ноября в районе о. Квалё атаковала торпедами два транспорта, шедших в охранении сторожевого корабля. После атаки лодка, подверглась преследованию, на нее сбросили 17 глубинных бомб. Лодка получила повреждение топливной цистерны и, не сумев остановить утечку топлива, 21 ноября вернулась в базу.
В следующий поход «К-21» вышла 6 января 1942 г. 13 января к северу от о. Квалё обнаружила шедший в охранении транспорт противника, вышла в атаку и произвела двухторпедный залп. Через 3 мин был слышен взрыв, транспорт водоизмещением 4000 т был потоплен. Корабли охранения начали преследование, но лодка, погрузившись, вышла из района атаки. 21 января «К-21» обстреляла из орудия вооруженный мотобот противника и потопила его. 23 января лодка вернулась в базу.
4 марта 1942 г. в командование кораблем вступил капитан 3 ранга (впоследствии капитан 2 ранга) Н.А. Лунин.
11-14 марта 1942 г. «К-21» в сложных метеорологических условиях в районе мыса Нордкап осуществила передачу топлива в море оказавшейся в критическом положении подводной лодке «Щ-402» и отконвоировала ее в Полярный.
20-30 марта корабли СФ обеспечивали проводку конвоев PQ-13 и QP-9. «К-21» в числе других лодок была развернута на возможных путях движения кораблей противника.
28 июня 1942 г. прикрывая союзный конвой PQ-17, «К-21» заняла позицию у побережья Северной Норвегии. 5 июля в районе к северу от Гаммерфеста в 16.33 акустик услышал шумы винтов справа по носу. В 17.12 лодка всплыла под перископ, однако в указанном направлении ничего не было обнаружено. При повторном поднятии перископа в 17.12 был замечен эсминец, затем на дистанции 40–50 кбт — мачты больших кораблей. Спустя несколько минут, командир понял, что обнаружил вышедшую в море немецкую эскадру в составе линейного корабля «Тирпиц», двух тяжелых крейсеров и девяти эсминцев.