Годы привередливые. Записки геронтолога

А тогда стояла задача доказательства возрастного повышения порога чувствительности гипоталамуса к гомеостатическому торможению эстрогенами в репродуктивном гомеостате. Дело в том, что эта идея была сформулирована В. М. Дильманом еще в конце 1960-х годов и основывалась на косвенных данных – сопоставлении уровней ФСГ и ЛГ, с одной стороны, эстрогенов (эстрадиола, эстрона и эстриола) в крови у женщин репродуктивного, пременопаузного и менопаузного возраста – с другой. Поскольку уровень основного женского полового гормона эстрадиола с возрастом у женщин снижался, а уровень ФСГ увеличивался, то в мировой литературе господствовала точка зрения, что старение и выключение репродуктивной функции определяется первичным снижением продукции эстрогенов яичниками. В. М. Дильман же полагал, что первичны изменения в гипоталамусе. Его первая работа на эту тему, выполненная им ещё во времена, когда он был аспирантом В. Г. Баранова, и опубликованная в 1949 году[18], стала, видимо, основным «ядром» разгоревшегося между ними конфликта о приоритете. В последующем В. М. Дильманом и М. В. Павловой было показано, что с возрастом увеличивается продукция так называемых неклассических фенолстероидов, которые, с одной стороны, «помогали» эстрадиолу осуществлять гомеостатический предовуляционный выброс ЛГ по мере старения, когда собственного эстрадиола было уже недостаточно. Эти данные свидетельствовали в пользу гипотезы о возрастном повышении порога чувствительности гипоталамуса к торможению эстрогенами. С другой стороны, эти самые неклассические фенолстероиды оказывали стимулирующий эффект на пролиферацию эпителия молочной железы и эндометрия, способствуя их малигнизации[19]. Этот аспект получил блестящее подтверждение в диссертации аспиранта лаборатории эндокринологии Льва Берштейна[20]. Однако прямых доказательств существования феномена возрастного повышения порога чувствительности гипоталамуса к торможению в репродуктивной системе не было. Тогда нам пришла в голову мысль использовать тест с гемикастрацией для выявления этого феномена у самок крыс.

Уже упоминалось, что М. Н. Остроумова использовала дексаметазоновый тест для выявления возрастного повышения порога чувствительности в адаптационной системе. У пациентов измеряли уровень в крови кортизола до и после введения стандартной дозы синтетического глюкокортикоида дексаметазона. Поскольку с возрастом этой дозы становилось недостаточно для подавления продукции гипоталамусом кортикотропин-высвобождающего фактора (АКТГ-РФ) и, соответственно, адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом, уровень собственно кортизола в крови пациентов снижался на меньшую величину. Или нужна была большая доза дексаметазона для достижения такой же степени снижения уровня кортизола, что и у молодых. Тест был простой и демонстративный. Марина показала, что и у крыс с возрастом повышалась резистентность к стандартной дозе преднизолона (аналога дексаметазона), определяемая по уровню кортикостерона в сыворотке крови до и после введения препарата[21]. Этот подход я применил в своих опытах. Сначала путем подбора была найдена та доза, которая при подкожном введении синтетического эстрогена диэтилстильбэстрола (ДЭС) гемикастрированным крысам тормозила величину компенсаторной гипертрофии яичника на 50 %. Затем эту стандартную дозу ДЭС вводили гемикастрированным старым крысам, и она тормозила её на 15–20 % или вообще не тормозила. Это уже было что-то!

И вот на этом «фоне» я и получил приглашение от В. М. Дильмана занять должность младшего научного сотрудника в группе по изучению механизмов старения. Приглашение было лестное, Н. П. был в Женеве на неопределенное время. Я, естественно, связался с ним и рассказал о предложении. Н. П. не возражал и пожелал всяческих успехов. Он прислал мне очень теплое напутственное письмо, которое я до сих пор храню в своих бумагах и в котором он очень деликатно предупредил меня, что я иду в лабораторию, где придерживаются несколько иных принципов в науке, чем в нашей лаборатории. Тогда я не очень понял, о чём идет речь, однако довольно быстро это стало проясняться.