Последние годы жизни Василия III были омрачены отсутствием наследника. Василий Иванович был женат на Соломонии из боярского рода Сабуровых и не имел детей. Оставлять великое московское княжение своим братьям Юрию и Андрею Василий III не хотел. С разрешения митрополита Даниила Василий Иванович заставил свою жену постричься в монахини и отправил ее в Суздальский монастырь. Сам же великий князь в начале 1526 г. женился на Елене Васильевне Глинской, выбранной им «лепоты ради лица». Ее отец Василий Львович Глинский вместе с братьями Михаилом и Иваном перешли на русскую службу из Литвы в 1508 г. Василию Ивановичу минул 51 год, когда 25 августа 1530 г родился долгожданный наследник, который был наречен Иваном. В 1533 с Василий III заболел «случайным нарывом» и умер, не дожив до 55 лет. Ивану IV было тогда 3 года. Регентшей при малолетнем великом князе стала его мать. Во время регентства Елены Глинской внешнеполитическое положение России резко ухудшилось. В Казани в результате дворцового переворота 25 сентября 1534 г. был убит хан Джан-Али, лояльно относившийся к Москве. К власти пришел хан Сафа-Гирей, выходец из Крыма и злейший враг России. Зимой 1536 г. Сафа-Гирей объявил Москве войну.
Своей новой тактикой татары избрали не осаду укрепленных городов, а постоянные налеты небольшими мобильными отрядами на прилегавшие к Казанскому ханству русские территории. Целью набегов было опустошить всю эту зону и тем самым экономически ослабить Московское государство. Разорительные набеги предпринимались в трех направлениях: Нижний Новгород, Кострома и Муром. Русское войско фактически не приняло участие в этой войне. Лишь в конце лета 1536 г., после разорения татарами окрестностей Нижнего Новгорода и Балахны, русские войска вышли навстречу Казанской армии. Русское войско встретило Казанскую армию близ села Ивады при впадении реки Сундавика в Волгу, но не решилось на сражение и стало отступать на виду у противника. Татары бросились преследовать отступавшие русские полки. Не оказав никакого организованного сопротивления, часть русской армии попала в плен.
Причинами низкой боеспособности русской армии были падение авторитета правительства Елены Глинской и ожесточенная борьба боярских группировок за власть. Постоянные придворные интриги совершенно расстроили управление государством и армией. В 1538 г. княгиня Елена неожиданно скончалась. Возможно, что ее отравили. Власть перешла к Боярской думе, в которой между собой боролись две группировки: одна во главе с князем И. Ф. Бельским, а вторая во главе с князем И. В. Шуйским. В ходе сложной политической борьбы победу одержали Шуйские, выступавшие против сильной великокняжеской власти. Но в конце 1540 г. к власти пришли Бельские, которые были сторонниками сильной центральной власти. Боярское правительство возглавил князь И. Ф. Бельский. В 1541 г. на берегах Оки ему удалось отразить нападение крымского хана Сагиб-Гирея, поддержанное османскими войсками. В том же году князь в тайне стал готовить поход русских войск на Казань, но 1542 г. правительство Бельских пало. Шуйские сравнительно легко совершили государственный переворот и вновь пришли к власти.
В 1543 г. на смену Шуйским пришла группировка старомосковского боярства во главе с И. И. Кубенским, Ф. С. Воронцовым, А. Б. Горбатым, M. М. Курбским. В 1546 г. у власти их сменили родственники Ивана IV — бабка княгиня Анна Глинская и дядья Михаил Васильевич и Юрий Васильевич Глинские. Боярское правление окончательно ослабило централизованную систему управления государством. Бояре грабили казну, присваивали себе земли и города, захватывали руководящие должности, притесняли население, вызывая восстания и мятежи. Развал государственности привел к ослаблению обороноспособности страны. Турция через крымского хана усилила свое влияние в Казанском ханстве. Возобновились опустошительные набеги казанского хана на русские земли.