Клеопатра надеялась, что связь с Цезарем не только утвердит ее на александрийском троне, но и сделает соправительницей всего римского мира. Особые надежды она возлагала на Цезариона, рассчитывая, что уж своего сына Цезарь не забудет, а за его спиной (она ведь была много моложе Цезаря) властвовать будет именно она. Чтобы обновить прежние чувства, она весной 44 г. до н. э. вместе с сыном прибыла в Рим. Ее встретили там торжественно, но своих целей она не добилась. 15 марта 44 г. до н. э. Цезарь был убит, а вскоре было обнародовано его завещание. И в нем не нашлось ни одного слова о Цезарионе. Клеопатра поняла, что все ее надежды и расчеты рухнули. В сложной политической обстановке, сложившейся в Риме после убийства Цезаря, она поспешила покинуть городи вернуться в Александрию.
Чтобы укрепить там свою власть, Клеопатра устранила своего брата и провозгласила царем Цезариона под именем Птолемея XV. Новому Птолемею было всего три года, так что с этой стороны ее власти ничто не угрожало. Серьезнее была угроза со стороны римлян. В начавшейся снова гражданской войне Клеопатра решительно выступила на стороне цезарианцев. Дело было не только в памяти о покойном любовнике и благодетеле, но и в трезвом расчете: она понимала, что враги Цезаря не оставят ее в покое и в ее интересах помочь их разгрому. Поэтому она восстановила египетский военный флот и отослала его к Долабелле, который в то время сражался с республиканцем Кассием в Сирии. Туда же она приказала направиться и тем римским легионам, которые стояли в Египте. Однако, к досаде царицы, ее флот потерпел кораблекрушение, а легионы, состоявшие из остатков уцелевших солдат Красса, помпеянцев и тех, кого оставил в Египте Цезарь, их командующий Авл Аллиен передал под командование Кассия. Положение складывалось весьма неблагоприятное. К тому же, видя общую нестабильность в восточной части Римской республики и опасаясь парфянского влияния в этой части мира, Клеопатра завела какие-то интриги с парфянами. Тем временем цезарианцы разгромили республиканцев при Филиппах, и Антоний двинулся в свой восточный поход.
И Клеопатра решила использовать то же оружие, какое обеспечило ей победу пять лет назад.
Среди более или менее зависимых от римлян восточных государств Египет был самым крупным и самым богатым. Его отпадение могло нарушить весь баланс сил, сложившийся к этому времени на Востоке. И Антоний это прекрасно понимал. Он направил в Александрию некоего Квинта Деллия, довольно любопытную личность. Ничем особенным не примечательный, Деллий, тем не менее, сумел не только выжить в обстановке гражданских войн, но постоянно оказываться в выигрыше, вовремя переходя на сторону победителя; недаром позже его называли профессиональным предателем и «вольтижером гражданских войн», ибо он, как цирковой наездник, умело перескакивал на ходу с одного коня на другого. Находясь в свое время в армии цезарианца Долабеллы, он перешел к Кассию, а от него к Антонию. Позже Деллий написал историю парфянских походов Антония, а предвидя его поражение, перешел на сторону Октавиана. А между этими двумя предательствами охотно выполнял различные дипломатические поручения Антония. И вот по приказу Антония Деллий прибыл в Александрию и потребовал от царицы отчет в ее действиях. Увидев Клеопатру и хорошо зная своего нового хозяина, Деллий сразу понял, что устоять перед ее чарами Антоний не сможет. Да и сама Клеопатра была в этом уверена.