В начале 1942 г. Не-111 в основном выполняли транспортные перевозки по снабжению окруженных германских частей. Летом 1942 г. Не-111 из KG-100 успешно бомбили крепость Севастополь, используя 1700-кг и 2500-кг бомбы. В ноябре 1942 г. в котел под Сталинградом попала 6-я армия Паулюса - началась очередная кампания по снабжению окруженных войск. Командование люфтваффе выделило для снабжения армии Паулюса примерно 300 Не-111. Воздушного моста не получилось. Причиной неудачи стала плохая погода, удаленность аэродромов от Сталинграда и советская ПВО. Потери росли по мере того как Красная Армия сжимала кольцо окружения. Последний аэродром внутри обороняемого 6-й армией периметра был потерян 22 января 1943 г. Теперь германские самолеты лишились возможности садится внутри котла и грузы доставлялись только на парашютах, а об эвакуации раненых речь уже не шла. К моменту капитуляции 6-й армии, свершившейся 2 февраля 1943 г., люфтваффе лишилась под Сталинградом 490 самолетов, в том числе 165 Не-111.
Не-111 доминировал среди бомбардировщиков люфтваффе на Восточном фронте и в 1943 г. Хейнкели без особого успеха пытались бомбить промышленные центры, расположенные в глубоком тылу, а в июле 1943 г. принимали участие в битве на Курской дуге. Резкое увеличение количества и качества советских истребителей привело к росту потерь среди бомбардировщиков люфтваффе. В конце 1943 г. вооруженные Не-111 части отвели с фронта в Польшу на отдых и доукомплектование.
В 1944 г. Не-111 все чаще использовались не как бомбардировщики, а как транспортные и буксировщики планеров, сменив в этой роли устаревшие Ju-52/3m. На бомбежку Не-111 летали только ночью, поскольку люфтваффе утратили господство в воздухе. Одной из редких удач стал ночной налет 22 июня 1944 г. на аэродром Полтава, где базировались американские бомбардировщики В-17. Было уничтожено порядка 40 «Летающих Крепостей», приземлившихся на Украине после челночного налета на Германию.
На конец 1944 г. люфтваффе имело на Восточном фронте 440 Не-11 (лишь 260 из них числилось боеспособными). До конца войны Не-111 применялись в основном как транспортные. В декабре 1944 г. - феврале 1945 г. Не-111 выполняли полеты в Будапешт, туда самолеты доставляли грузы, обратно - эвакуировали раненых. В начале 1945 г. такие же полеты выполнялись в окруженный советскими войсками Бреслау. Последние девять боеспособных Не-111 были выведены из строя своими экипажами на аэродроме в Баварии 8 мая 1945 г.