Союзные эскадры, даже венецианская, ничего не предприняли для спасения Фамагусты. Более того, они разделились, оставив господство на море большому османскому флоту. Адмирал Алипаша воспользовался этим, чтобы атаковать венецианский порт Каттаро на Адриатике. В конце августа 1571 г. флоты лиги наконец вновь соединились в водах Сицилии. Они насчитывали чуть больше 200 галер, в том числе 109 венецианских, 50 Филиппа II (Испания, Неаполь и Сицилия), 29 генуэзских, 13 папы Пия V и 3 мальтийских рыцарей. Испанскими, сицилийскими и неаполитанскими кораблями командовал дон Хуан Австрийский, незаконнорожденный сын Карла V, который к тому же имел звание «генерал-капитана» лиги. Венецианские корабли находились под началом Себастьяно Веньера и Агостино Барбариго, папские — Маркантонио Колонны. Самым известным генуэзским капитаном был Джан-Андреа Дориа. На этих кораблях находилось от 28 до 30 тысяч солдат — необходимый элемент в эпоху частых абордажных схваток.
Турецкая эскадра, крейсировавшая у входа в Коринфский залив, имела примерно равные силы: 208 галер и 66 галиотов, на борту которых находилось 25 тысяч солдат, в том числе 2500 янычар. Командовали ею капудан-паша Ал, Мехмед-бей, паша Негропонта, Мехмед Шаулак («Сирокко» итальянских источников), паша Александрии, Улуч-Али, бейлербей Алжира, и Пертев-паша, командир войск, находившихся на кораблях.
Сражение началось в Коринфском заливе, между Лепанто и Патрами, 7 октября 1571 г. В христианской эскадре для удобства маневра национальные подразделения были перемешаны. Авангардом командовал испанец Хуан де Кардона, левым крылом венецианец Барбариго, главными силами дон Хуан Австрийский, правым крылом генуэзец Джан-Андреа Дориа, арьергардом и резервом испанец дон Альваро де Басан, маркиз де Санта-Крус. На правом фланге турки поначалу стали брать верх, Барбариго был убит. Затем христиане выправили положение, и Мехмед Шаулак был убит в свою очередь. В центре завязался яростный поединок с абордажем между галерой Хуана Австрийского и галерой капудан-паши Али: Хуан захватил турецкий адмиральский корабль, Али был убит или утонул. Таким образом, в центре сражение завершилось явной победой христиан. На левом фланге, напротив, Джан-Андреа Дориа допустил ошибку, слишком растянув линию. Алжирский паша Улуч-Али воспользовался этим, чтобы прорваться в свободные промежутки и атаковать галеры Кардоны и мальтийских рыцарей, а затем, ввиду поражения других турецких адмиралов, в свою очередь обратился в бегство. Битва стоила христианам 12 галер и 7500 человек, в том числе 17 венецианских капитанов и 60 мальтийских рыцарей; туркам — 15 сожженных или потопленных галер, 177 захваченных галер и, как утверждают, от 20 до 30 тысяч убитых — цифра, разумеется, слишком высокая, поскольку соответствует общей численности османских солдат, находившихся на борту.
Победители при Лепанто, по возвращении в Италию и Испанию, были встречены как спасители. В Риме Маркантонио Колонна с триумфом взошел на Капитолий, а папа Пий V применил к дону Хуану Австрийскому слова из Евангелия: «Был человек, посланный от Бога; имя ему Иоанн». Что же касается Венеции, где дож тотчас приказал отслужить в соборе Святого Марка благодарственный молебен Te Deum, там радость была еще больше: республика, которой еще вчера угрожали даже в ее лагунах, избавилась от настоящего кошмара.
Победа при Лепанто не принесла христианам территориальных приобретений. В июне 1572 г. Венеция решилась подписать с Портой мирный договор, узаконивший потерю ею Кипра. И тем не менее Лепанто знаменует поворотную дату в истории восточного вопроса. В этот день была остановлена турецкая экспансия в Средиземном море, точно так же, как за шестьдесят два года до того поражение Сулеймана под Веной остановило ее в Центральной Европе. Османская волна еще некоторое время будет высокой, потом медленно отхлынет, но потребуется еще три века, прежде чем Балканы вернутся под власть балканских народов.