Инфекционные болезни

Значимость дозы и пути поступления инфекта при инфицировании прионами характеризуют эксперименты, которые показали, что доза, необходимая для заражения прионами мышей при оральном пути, должна быть в 200 000 раз выше, чем при интрацеребральном.

В основе болезни лежит появление в ткани мозга патологических белковых частиц – прионов (РrРres), которые представляют собой устойчивую патологическую копию прион-протеина (РrР), присутствующего в здоровой нервной ткани всех млекопитающих. Генетическая предрасположенность к прионным болезням определяется тем, что гену, ответственному за синтез РrР свойствен полиморфизм.

Механизмы репликации прионов во многом остаются неизвестными; предположительно, они служат матрицей для кристаллизации белков, и их аккумуляция вызывает гибель нейронов. Патогенез прионных инфекций включает ряд этапов:

• на нормальных нейронах экспрессируется клеточный гомолог приона, по своим свойствам мало отличающийся от инфекционной формы; он содержит резистентную к протеазам сердцевину, гомологичную инфекционному приону (РrР);

• РrР локализуется внутриклеточно, полимеризуясь в амилоидные палочковидные структуры; внутриклеточная локализация и резистентность к действию протеаз обусловливают отсутствие у него иммуногенных свойств;

• проникновение инфекционного агента изменяет код структуры РrР и приводит к развитию дегенеративных процессов в нейроне.

Экспериментальные исследования показали, что при различных способах введения патогенных прионов (брюшная полость, желудок и др.) инфекционный агент сначала появляется в клетках лимфоретикулярной системы миндалин, тимуса, лимфатических узлов и особенно в клетках селезенки, локализуясь прежде всего в В-клеточных зонах. Дифференцированные В-лимфоциты принимают участие в нейроинвазии прионов.

При алиментарном заражении прионы в пейеровых бляшках (групповые лимфатические фолликулы) тонкой кишки проникают через клеточные мембраны во внутренние структуры лимфоидных клеток, а оттуда попадают в лимфатические узлы, селезенку, миндалины –и другие органы иммунной системы, где, очевидно, идет их частичная репликация. Из этих органов прионы по нервам достигают ближайших аксонов и здесь может происходить их значительная репликация. По мере накопления прионы продвигаются к спинному, а затем головному мозгу. Патологические изменения в мозге появляются на 25-й неделе с момента инфицирования, а клинические – с 34-й недели. Все пораженные органы содержат до 10 млн инфекционных единиц на 1 г, однако в органах, за исключением головного мозга, никаких патологических изменений не выявляется.

В эксперименте показано, что репликация прионов может происходить как в нейронах, так и в глиальных элементах. Астроциты и другие глиальные клетки, по-видимому, играют ключевую роль в патогенезе прионной инфекции.

При внутрицеребральном внедрении в организм животных прион-протеина РrР-Sс (от слова «скрипни») он начинает избирательно накапливаться в мозге, транспортировка РrР-с и РrР-Sс осуществляется вдоль аксонов. Подобно другим протеинам, изоформа прион-протеина РrР-Sс проходит внутрь клетки через фиссуры на ее поверхности и накапливается в клетке. Накопление РrР-Sс происходит в структурах вторичных лизосом, содержащих фигуры миелина, богатые фосфолипидами. После повреждения лизосом и гибели клетки прионы заселяют другие клетки. Внутриклеточное накопление РrР-Sс в головном мозге проявляется спонгиоформной дистрофией нейронов, гибелью нервной клетки и реактивным астроцитозным глиозом, что и определяет нейроморфологию прионных заболеваний.

Нейропатология прионных болезней человека характеризуется 4 классическими микроскопическими признаками: 1) спонгиозными изменениями; 2) потерей нейронов; 3) астроцитозом; 4) формированием амилоидных бляшек.

Макроскопически во всех случаях прионных энцефалопатий отмечается незначительное уменьшение массы головного мозга, а в отдельных наблюдениях – умеренная атрофия извилин, главным образом у лиц с пролонгированным течением заболевания.

При микроскопии прионная спонгиформная энцефалопатия проявляется множеством овальных вакуолей (спонгиоз) в нейропиле серого вещества конечного мозга. Вакуоли диаметром от 1 до 50 микрон в виде единичных или группами, разделенными на участки, могут находиться в любом слое коры мозга. Вакуоли могут сливаться в микроцисты диаметром до 200 микрон и более, что существенно искажает цитоархитектонику коры. Вакуолизация также может выявляться в цитоплазме больших нейронов коры головного мозга.

Спонгиозные изменения нейропиля и вакуолизация цитоплазмы нейронов выявляются, кроме коры, по ходу всех полей аммоновых рогов, зубчатой фасции, в области подкорковых ядер, таламусе и коре мозжечка. Вовлечение в патологический процесс мозжечки – наиболее характерный признак этой болезни, хотя степень спонгиоза в нем очень вариабельна.