Сложности были и в процессе написания картин. Успех их технического исполнения во многом зависел от качества подготовки грунта: всю оштукатуренную поверхность зачищали пемзой, затем нагревали при помощи жаровен или раскаленных чугунных плиток до 100 - 120 градусов, после чего покрывали мастикой, состоящей из воска, масла и свинцового порошка. По мере всасывания смеси поверхность покрывали этим составом несколько раз, а поверх всего наносили слой свинцовых белил и вытирали пемзой.
Несмотря на тщательную работу, грунт портился, и его приходилось неоднократно переделывать, а художникам в связи с этими неурядицами неоднократно переписывать готовые произведения. Монферран объяснял эти явления климатическими особенностями, сыростью внутри собора и тем, что кирпич и штукатурка не так способны принимать жирную смазку, как камепь. Создать устойчивый грунт удалось лишь в 1855 году, и к 1858 году живописные работы были закончены.
В западной части здания были написаны картины на ветхозаветные сюжеты, а в восточной - на евангельские. Самая большая картина площадью более 800 квадратных метров - плафон главного купола - написана К. П. Брюлловым.
К. П. Брюллов был сыном художника и первые уроки получил от отца. В 10 лет его отдали в Академию художеств. Учителями и наставниками Брюллова были А. И. Иванов-старший, А. Е. Егоров и В. К. Шебуев. По окончании курса Брюллов получил золотую медаль и право на поездку в Италию. Здесь молодой художник написал множество жанровых произведений романтического характера и замечательных портретов, но европейскую славу принесла ему картина «Последний день Помпеи». По возвращении на родину К. П. Брюллов несколько лет преподавал в Академии художеств.
В 1842 году он получил заказ на росписи в Исаакиев-ском соборе, который давал ему возможность проявить себя на поприще монументально-декоративной живописи. Отдавая куполу все время и силы, Брюллов сделал множество подготовительных рисунков и в пылу вдохновения говорил своим ученикам: «Мне тесно, я бы теперь расписал небо!» Находясь под сильным влиянием росписей Микеланджело, он в глубине души надеялся создать значительное произведение, чтобы, по его словам, «воздвигнуть себе бессмертный памятник». Художник с жаром работал над росписью, проводя на высоких лесах под куполом целые дни.
Работа в сыром недостроенном соборе подорвала его здоровье. Неблагоприятные условия труда, мраморная пыль, резкая смена температуры при раскрытых окнах барабана вызвали ревматизм, который дал осложнение на сердце. Брюллов попросил освободить его от работы и по рекомендации врачей уехал на лечение в Италию, где в 1852 году и скончался. Художник успел написать почти все основные фигуры. Второстепенные детали и фоны исполнены П. В. Васиным, он же сделал картины, изображающие апостолов, евангелистов и «Страсти Христовы». Эти произведения Басин выполнил по картонам К. П. Брюллова.
Плафон главного купола изображает богоматерь в окружении святых. Особенности изобразительного языка монументальной живописи состоят главным образом в умении лаконично, недетализированно, свободными, широкими мазками передать изображение. Роспись купола свидетельствует о том, что Брюллов виртуозно владел этими приемами. И в целом, и при детальном рассмотрении роспись поражает легкостью и смелостью исполнения - качествами, присущими произведению большого мастера. Фигуры, окружающие богоматерь, изображены в сложных поворотах и ракурсах. Очертания намечены скупыми, продуманными и выразительными контурами. Радостное и солнечное впечатление производит колорит картины. Даже в пасмурный день роспись купола дает ощущение воздуха, глубины небесного пространства и легкости нарядных фигур. Мягкие, насыщенные тона изображения, их сочная декоративность прекрасно увязывают оформление купола с пышностью архитектурного и скульптурного оформления здания. Так силой своего таланта художник, оживив застывшие формы академизма, сделал роспись купола одним из лучших монументально-декоративных произведений.
Роспись сводов собора была поручена крупнейшему русскому художнику Ф. А. Бруии. Он был сыном итальянского живописца, переселившегося в Россию на рубеже XVIII века. В 11 лет Бруни проявил необыкновенные способности и был определен в Академию художеств, где его учителем стал В. К. Шебуев. После блестящего окончания Академии Бруни поехал в Италию и обосновался в Риме. Бруни - автор картин «Смерть Камиллы» и «Медный змий», получивших широкую известность, - был сильнейшим мастером-академистом. Его произведениям присущи обдуманность композиции, великолепный рисунок и умение в картинах на религиозные темы осветить большие гражданственные идеи.
В 1836 году Бруни был вызван в Петербург и получил заказ на работы для Исаакиевского собора. Вскоре художник снова уехал в Италию и там подготовил 25 картонов. Они были показаны на выставках в Риме и Петербурге и высоко оценены посетителями. С 1846 по 1853 год Бруни с учениками Венигом, Плешановым и Ксенофонтовым выполнил 12 картин на сводах и аттике собора.