Антонио Перес попытался, пригласив Эскобедо к себе, отравить его с помощью своих слуг. Яд был подмешан в вино, но почему-то не подействовал. Тогда Антонио повторил попытку, и на этот раз Эскобедо заболел. Была предпринята еще одна попытка довершить дело с помощью отравленного супа, но секретарь Хуана, попробовав суп, заподозрил что-то неладное и дал его поесть собаке. Суп оказался для нее смертельным, и все опасения Эскобедо подтвердились. Он заподозрил в покушении своего раба, который и был повешен. Однако в это время Эскобедо стало известно о действительной или предполагаемой связи Переса и княгини Эболи. Искренне преданный покойному Гомесу, секретарь Хуана был шокирован и пригрозил рассказать о своих подозрениях королю. Очевидно, это была веская угроза. Филипп был большим другом семьи Эболи. Некоторые считали его любовником княгини. Одни говорили, что она будто бы отвергла его любовь, другие же утверждали, что сам Гомес якобы поощрял ухаживания короля за женой, чтобы сохранить влияние при дворе. Как бы там ни было, интерес короля к этой женщине был велик, и, когда Эскобедо стал угрожать разоблачением, Антонио Перес и княгиня Эболи решили убрать его немедленно. Считая яд ненадежным, Антонио решил подослать шайку наемных убийц, которые уничтожили бы Эскобедо на улице. Перес посвятил в этот замысел своего слугу Антонио Энрикеса, причем брат последнего, согласно плану, и должен был нанести секретарю дона Хуана смертельный удар. Домоправитель Переса Мартинес нашел двоих наемных убийц, и к ним потом добавили еще троих. Трудно сказать, зачем было привлекать стольких людей к убийству одного человека, что можно признать ошибкой Переса; но, возможно, тот, совершив несколько неудачных покушений, решил действовать наверняка. Как бы то ни было, 31 марта 1578 г. Эскобедо был убит на одной из мадридских улиц.
Вскоре появились слухи, что к этому убийству причастен Перес, и другой королевский секретарь, Матео Васкес, завидовавший влиянию Переса при дворе, рассказал королю об этих слухах. Узнав об этом, Ана Эболи пришла в ярость и заявила, что нужно устранить также и Васкеса. Но это вряд ли могло принести желаемые результаты. Король Филипп, привыкший к тайным интригам, был поставлен в затруднительное положение. Правда, Перес выполнял приказ короля в деле с Эскобедо; однако, если Перес обманул короля и секретарь дона Хуана был убит не из-за политических интриг, а из-за боязни разоблачения интрижки между княгиней и самим Пересом, это не могло не навлечь на исполнителей холодного, беспощадного гнева короля.
В конце того же года в своем военном лагере внезапно скончался дон Хуан, будто бы от лихорадки; однако смерть его показалась людям подозрительной, и многие сочли, что он был отравлен, тем более что это случилось вскоре после убийства его секретаря, и уход из жизни дона Хуана избавлял короля от соперника.
Между тем жена Эскобедо ходатайствовала перед королем о наказании убийц мужа, и Филипп, делая вид, что сам ей сочувствует, обещал совершить правосудие. Эболи, напуганная слухами о ней и Антонио, попросила у Филиппа аудиенции, и король, в своем духе, ответил, что он никогда не оставит ее, пока она заслуживает его покровительства. После долгих колебаний Филипп все же решил пожертвовать Пересом. Заменив его кардиналом Гранвеллой, король сразу же, по прибытии последнего в Эскориал, 29 июля 1579 г, приказал арестовать Переса и княгиню Эболи. Последняя пробыла в тюрьме около двух лет, после чего ей разрешили вернуться в Пастрану; однако и там ее снова посадили в тюрьму, где она находилась до конца своей жизни — в наказание за попытку обмануть и использовать в своих целях короля Филиппа II.
Король был заинтересован в получении бумаг, которые могли свидетельствовать о его собственной причастности к убийству Эскобедо, однако жена Переса Хуана, преданная мужу, не хотела никому отдавать его бумаг, даже под угрозой заключения в тюрьму. Но сам Перес, узнав об этом, написал ей, что она может не беспокоиться. Он сам еще раньше предусмотрительно спрятал в тайник бумаги, интересующие короля.
Княгиня и сам Перес по-прежнему находились в заключении, а Филипп постепенно обдумывал дальнейшие действия. За десять лет со времени ареста друзья Переса собрали 20 000 дукатов, которые семья Эскобедо согласилась принять в качестве отступного, но король не был склонен отказаться от своего возмездия и мог для этого ждать даже многие годы. В феврале 1590 г. Переса пытали на дыбе, и он признался, что организовал убийство Эскобедо, но по приказу короля. После пытки Антонио чувствовал себя очень плохо, и к нему допустили его жену. Эта смелая женщина организовала ему побег. Пересу удалось бежать в Арагон, где, по старым арагонским законам, высший суд мог защитить жителей этого края даже от самого короля. Как раз в то время арагонцы требовали, чтобы их вице-королем был уроженец Арагона, но Филипп сопротивлялся этому.