После «Казанского взятия» князь Михаил Иванович Воротынский был включён в состав «ближней думы» царя, но в первую очередь оставался по-прежнему воеводой. В 1553 году, когда снова были поставлены воеводы «по украинным городам крымских для людей приходу», Михаил Воротынский вместе с князем Иваном Шуйским возглавлял большой полк в Коломне. В 1554 году мы уже видим его «в Свияжском городе на годовании», во главе русского гарнизона на «горной стороне» Волги. Там же воевода оставался и в следующем году. Весной 1556 года Михаил Воротынский уже на «крымской украине», во главе большого полка в Коломне, летом – с большим полком «на устье Протвы», а осенью в передовом полку в Калуге. В 1557 году, получив известия, что «царь крымский вышел со многими с прибылыми людьми», Иван Грозный «приговорил для своего дела и земского итти на Коломну». В этом походе Михаил Воротынский был «дворцовым воеводой», при особе царя.
В 1558 году началась Ливонская война – Россия попыталась решить задачу исторического значения: вернуть выход к Балтийскому морю. Но Михаил Воротынский, как признанный «полевой воевода», был оставлен на «крымской украине». В июне бежавший из Крыма «полоняник» сообщил, что «царь крымский со всеми людьми готов в Перекопе, а к турскому (
Военными тревогами был заполнен для Михаила Воротынского и 1560 год. В весеннем «разряде от поля» он записан воеводой «на Туле», затем, после «отпуска больших воевод», возвращён в пограничный Одоев, однако осенью, когда с «поля» пришли вести о готовившемся набеге, снова «на Туле слуга князь да боярин князь Александр Ивановичи Воротынские». В 1562 году в «разряде береговом от поля» вновь упоминается «в большом полку воевода князь Михаил Иванович Воротынский». В этом году крымский хан Девлет-Гирей с пятнадцатитысячной ордой сжёг посады Мценска, нападению подверглись Одоев, Новосиль, Белёв и другие «украинные города». Ордынский набег чуть сорвал поход русского войска на Полоцк. Только умелые действия пограничных воевод позволили отогнать хана. Оборону юга фактически возглавлял Михаил Воротынский.
Тем временем Ливонская война затягивалась, на смену первым блестящим победам пришли тяжкие поражения продолжение войны требовало крайнего напряжения сил страны. Историки видели причины этого не только во вмешательстве соседних государств – Польши, Литвы и Швеции, но и в полководческом искусстве нового польско-литовского короля Стефана Батория. Всё это, конечно, повлияло на ход войны. Но, пожалуй, важнее было то, что России пришлось фактически воевать на два фронта. Южная граница подвергалась непрерывному военному давлению со стороны Крымского ханства. Из двадцати пяти лет Ливонской войны только в течение трёх лет не было крымских нападений. Не менее двенадцати раз крымский хан Девлет-Гирей предпринимал большие вторжения в русские земли значительными силами, по нескольку десятков тысяч всадников, количество же мелких набегов вообще не поддаётся учёту. От «поля» приходилось постоянно держать на «крымской украине» десятки воевод с полками. И в том, что южный фронт выстоял против такого натиска, большая заслуга воеводы Михаила Воротынского.
Но после 1562 года его имя вдруг исчезает из разрядной книги. Измена князей Вишневецкого и Вельского привела к многочисленным опалам. Пострадали и князья Воротынские, они были отозваны с южной границы и заключены под стражу, вотчины их конфискованы. Александра Воротынского сослали в заволжский город Галич, «в тын», а Михаила Воротынского с семьёй – в Белоозеро. Опальному «большому воеводе» было разрешено взять с собой только двенадцать слуг и столько же «чёрных мужиков» и «жёнок». Возможно, сыграла роль и близость Михаила Воротынского к Алексею Адашеву, возглавлявшему правительство «избранной рады»: падение правителя тяжело отразилось на судьбе его друзей и сторонников.