В дальнейшем православная церковь на белорусских землях подчинялась киевскому митрополиту, который сменил свое местопребывание на Владимир на Клязьме (XIII в.), а затем на Москву (1322). Положение белорусских земель осложнилось после нашествия монголов (1237–1240), что совпало по времени с объединением в единый Ливонский орден (1237) ранее утвердившихся в Прибалтике духовно-рыцарских немецких орденов (меченосцев и тевтонов). Во второй половине XIII–XIV вв. в церковной жизни предков белорусов наступил период внутреннего и внешнего упадка, связанный с междоусобицами и внешними нашествиями. В конце XIV – начале XV в. ВКЛ формально превращается в католическое государство при фактическом большинстве православного населения. Весь XV век великие князья литовские – католики стремились поставить под контроль Киевскую митрополию и добиться унии между православными ВКЛ и римско-католической церковью. Уния не состоялась, однако побочным эффектом действий высшей власти ВКЛ и римской курии стало разделение в 1458 г. при митрополите Григории Болгарине некогда единой русской церкви на северо-восточную (Московскую) часть и юго-западную (Литовскую), равно подчиненных константинопольскому патриарху (резиденция первой находилась в Москве, второй – в Новогрудке, кафедральный храм св. Бориса и Глеба). В состав новой митрополии вошли все православные епископии ВКЛ, в том числе Полоцкая, Смоленская (до 1514) и Туровская. Часть белорусских земель – Новогрудок, Слуцк, Гродно, Минск – была включена в состав митрополичьей епархии.
Из-за подписания киевским митрополитом Исидором Ферраро-Флорентийской церковной унии в 1439 г. (против воли московского князя) римско-католическая церковь (1458) получила возможность назначить преемника на киевскую кафедру – Григория Болгарина, что отвечало чаяниям католических кругов и великого князя литовского Казимира IV. В Московском княжестве на соборе в Москве (1459) епископы предали проклятию Ферраро-Флорентийскую унию и ее проводника Григория Болгарина. Православное население ВКЛ и большая часть архиереев также отказались признать Григория своим митрополитом. Для успокоения паствы Григорий перешел в православие и грамотой константинопольского патриарха Дионисия в 1467 г. был признан единственным законным киевским митрополитом. До конца XV в. большинство белорусов, включая высшие круги, сохраняло приверженность православному христианству; в целом же православное население и духовенство были враждебно настроены по отношению к церковной унии с Римом.
В XIII–XVI вв. на белорусских землях насчитывалось 1,5–2 тыс. православных храмов, 64 монастыря (8 женских). Некоторые из них (Лещинский, Лавришевский, Свято-Троицкий в Вильно, Супрасльский монастыри) сыграли значительную роль в духовной жизни Беларуси, развитии межславянских культурных и церковных связей. В XIII–XVI вв. в ВКЛ были прославлены Елисей Лавришевский и Макарий, митрополит Киевский; в этот период написаны Друцкое, Мстижское и Пинское Евангелия. К концу XVI в. в столице ВКЛ Вильно было 17 каменных церквей и три православных монастыря.
В отличие от православия, ставшего за несколько столетий неотъемлемой частью духовной жизни, культуры и быта формирующегося белорусского этноса, утверждение католицизма на землях ВКЛ произошло значительно позднее. С середины XIII в. до конца 1370-х гг. в католических миссиях, посвященных языческой Литве, участвовали Ливонский орден, Рижское архиепископство, Римская курия, Священная Римская империя, Польское королевство и др. Временный переход в католицизм или православие отдельных монархов ВКЛ был обусловлен политическими интересами и в конфессиональном отношении не привел к полной христианизации территории современной Литвы и западных белорусских земель со смешанным славяно-балтским населением. В 1377 г. великим князем Литовским стал Ягайло Ольгердович, который после заключения в 1386 г. Кревской унии между Литвой и Польшей принял католичество и с именем Владислав II взошел на польский престол. По условиям Кревской унии Литва была крещена по католическому обряду. Все литовцы-язычники должны были принять католичество; им запрещалось вступать в браки с православными. В 1387 г. в Вильно было учреждено Виленское епископство, пользовавшееся покровительством великих князей Литовских; его юрисдикция распространялась не только на земли современной Литвы, но и почти на всю белорусскую территорию. Руководил католическими епископами гнезненский архиепископ. С конца XIV до середины XVI в. при поддержке великих князей количество приходов ВКЛ по Виленскому епископству выросло до 259 и по Луцкому – до 100. Они охватывали центральные и западные области Беларуси. В конце XIV в. великий князь ВКЛ Витовт ликвидировал ряд удельных княжеств, преобразовав их в наместничества, что имело негативные последствия для православной церкви, так как князья из рода Гедиминовичей и Ольгердовичей, сидевшие на белорусских землях, благосклонно относились к церковным нуждам, фундировали новые храмы и монастыри.