В 1514 году, после смерти Людовика XII и восшествия на престол Франциска I, которому незадолго до этого исполнился двадцать один год, политическая ситуация изменилась. Франциск решил лично вести армию в Италию и отвоевать Милан. Командующим миланскими войсками был назначен Просперо Колонна. По этому поводу он дал роскошный пир в специально выстроенном деревянном павильоне, украшенном росписью и позолотой. Швейцарцы пообещали защищать герцогство за 300 000 золотых дукатов. Горожане объявили, что не смогут собрать такую сумму. Они были настроены столь решительно, что Шиннеру и другим швейцарцам пришлось искать убежище в замке. Была избрана комиссия граждан, намеревавшаяся собрать 50 000 дукатов, в обмен на которые Массимилиано давал городу некоторые привилегии, включая права на использование главных каналов.
Кардинал Сьона явился с многочисленным отрядом швейцарцев, которым в случае победы было обещано 800 000 дукатов. Но удача с самого начала отвернулась от них. Они ожидали французов около Сузы, рассчитывая, что те пойдут по своим обычным путям через Альпы. Но Тривульцио избрал иной маршрут (считается, что он прошел через Коль д'Аржантьер) и, таким образом, смог разбить миланские войска и пленить дона Просперо прежде, чем швейцарцы узнали, что он уже в Италии. Французы продолжили наступление и кое-где даже проникли в Милан, но колокола звонили, и настроение горожан становилось столь угрожающим, что Тривульцио счел благоразумным отступить. Герцог заявил о своем полном доверии к своим подданным, призывая граждан хранить ключи от города, а знать — выплачивать все налоги.
Швейцарцы приняли единственно возможное для них решение и вернулись в Милан. Уже начинались разговоры даже о перемирии, но, воодушевленные Шиннером и уверенные в своей победе, швейцарские войска покинули столицу четырнадцатого сентября 1515 года, чтобы атаковать французов при Мариньяно. Они прибыли к месту сражения за два часа до захода солнца и попытались повторить свою тактику при Ариотте. Их неотразимая ярость позволила им значительно потеснить врага и захватить несколько орудий. Битва продолжилась ночью, но была приостановлена без какого-либо сигнала, словно бы по взаимному согласию, спустя четыре часа после заката. Когда на рассвете боевые действия были возобновлены, французы уже могли более эффективно использовать свои пушки и гасконских стрелков. Появление Бартоломео д'Алвьяно с венецианской легкой кавалерией предрешило исход сражения. Кардона, уверенный в том, что французы одержат победу, даже не пытался сдержать их. Прибытия венецианцев на помощь французам стало достаточным, чтобы сломить натиск швейцарцев, несмотря на всю их воинскую доблесть, проявленную в этом бою. Они угрюмо возвращались в Милан. Когда они вошли в город, совершенно измотанные, до пояса насквозь промокшие, а выше покрытые пылью, сострадательные горожане, позабыв об их воровских наклонностях и жадных требованиях немедленной оплаты, встречали их с хлебом и вином у дверей своих домов. Тривульцио провозгласил, что это была битва гигантов. В сравнении с ней остальные восемнадцать сражений, в которых ему довелось участвовать, казались ему теперь детской игрой.
Кардинал Сьона возвратился в Швейцарию вместе с графом Павии, Франческо Сфорца, который производил впечатление более серьезного человека, нежели его брат. Франческо оставался в Инсбруке. Массимилиано заперся в миланском замке. Он мог выдержать долгую осаду, но помощи ждать было неоткуда, поэтому не было смысла упорствовать. Вскоре были согласованы условия капитуляции. Массимилиано отказывался от всех претензий на герцогство и должен был поселиться во Франции, где ему было обещано содержание в 30 000 дукатов в год. Говорят, что, покидая замок, бывший герцог заявил, что он рад избавиться от своего рабства у швейцарцев, от пренебрежительного отношения к нему императора и предательства испанцев. То был «человек, который в силу своего безрассудства и своих дурных привычек и отсутствия каких-либо способностей не был достоин величия», — писал Гвиччардини о Массимилиано. Мисс Эди приводит любопытное свидетельство о его встрече с Франциском II из коллекции манускриптов Британского музея. Вернувшийся с охоты король собирался ужинать, когда коннетабль ввел к нему бывшего герцога. Франциск встал, поднял свой бокал и обнял Массимилиано. Герцог стал говорить о тех мерах, которые он предпринимает, чтобы избежать каких-либо подозрений в том, что он желает сохранить за собой герцогство. Франциск высказал удивление и пообещал подыскать ему подходящую невесту, если тот захочет жениться.