Князь Ѳедоръ Михайловичъ померъ въ 1540 году, оставивъ наслѣдство и дворъ сыну Ивану (въ 1541-крайчій, съ 1548 г. бояринъ, 1586 г.).
Иванъ Ѳедоровичъ приходился племянникомъ Ивану Грозному, хотя и былъ нѣсколько старше его по лѣтамъ. Онъ былъ женать на племянницѣ государя, дочери Казанскаго царевича Петра, который, принявъ Православную вѣру, былъ женатъ на государевой сестрѣ Евдокіи. Само собою разумѣется, что уже одно родство ставило его въ самыя близкія отношенія къ малолѣтнему государю, а потому онъ скоро занимаетъ очень важную должность. Въ 1541 году одиннадцатилѣтній государь жалуетъ его къ себѣ крайчимъ, котораго обязанность была стоять у государева стола и подавать, отвѣдывая, кушанья и питья, т.-е. охранять государево здоровье въ пищѣ и питьѣ.
На свадьбѣ государя, когда Грозный женился въ 1547 г. на Настасьѣ Романовой, Мстиславскій тоже является въ числѣ самыхъ близкихъ людей къ государю: онъ спитъ у постели новобрачнаго
Почти въ одно время съ государемъ и по его назначенію женился и Мстиславскій на княжнѣ Иринѣ Александровнѣ Горбатовой-Суздальской. Свадьбу справляетъ самъ государь на дворцовый счетъ и обѣщаетъ притомъ, что и впередъ хочетъ жаловать своего племянника съ его новобрачною и новымъ родствомъ великимъ своимъ жалованьемъ. Дѣйствительно, обѣщаніе это было въ точности исполнено, и Мстиславскій во все царствованіе Грознаго постоянно былъ впереди всего боярства не по одной знатности своего рода, но и по особому расположенію къ нему государя, такъ часто опалявшагося почти на всѣхъ своихъ приближенныхъ. Конечно, при Грозномъ мудрено было не попасть въ какую-либо бѣду и не поселить въ государѣ какого-либо подозрѣнія къ своимъ дѣйствіямъ. Случалось это съ Мстиславскимъ. Но гроза къ счастію проходила благополучно. По всему видно, что князя спасалъ его характеръ, не отличавшійся ни особымъ честолюбіемъ, ни способностью заводить интриги и крамолы. Князь вовсе не принадлежалъ къ тому разряду приближенныхъ лицъ, изъ которыхъ выработался впослѣдствіи Борисъ Годуновъ. Онъ былъ вполнѣ преданнымъ и самымъ послушнымъ племянникомъ государю и всегда удалялся отъ всякой борьбы съ боярами и отъ всякаго участія въ ихъ крамолахъ.
Въ 1548 г. Мстиславскій пожалованъ изъ кравчихъ въ бояре и по знатности рода занялъ тотчасъ самое видное мѣсто въ кругу бояръ. Во время знаменитаго похода подъ Казань въ 1552 году онъ былъ первымъ воеводою въ большомъ полку, что равнялось званію генералъ-фельдмаршала. Точно также и во время похода на Ливонію въ 1559 г. былъ тоже первымъ воеводою. И тамъ и здѣсь онъ ратоборствовалъ успѣшно, хотя и не отличился никакимъ особенно блистательнымъ дѣломъ. Въ 1565 г., въ годъ учрежденія Опричнины, дворъ Мстиславскаго и съ дворомъ кн. Владиміра Андреевича сгорѣлъ.
Когда на другой годъ (1566) Грозный царь позволилъ Владиміру Андреевичу выстроить себѣ хоромы на старомъ мѣстѣ, подлѣ Митрополича двора и посторонь Троицкаго двора (подворья), то, для пространства, отдалъ ему и мѣсто Мстиславскаго двора. Въ это время, по всему вѣроятію, Мстиславскому было отведено новое мѣсто неподалеку отъ Гостунскаго собора, именно то мѣсто, которымъ въ ХVІІ ст. владѣлъ уже его сынъ Ѳедоръ Ив. Мстиславскій (въ 1577 году изъ крайчихъ бояринъ, 1622 г.).
При раздѣленіи государства на Опричнину и Земщину Грозный оставилъ и Мстиславскаго въ Земщинѣ вторымъ послѣ Ив. Дм. Бѣльскаго. Это значило, что онъ былъ во главѣ Земскаго или общегосударственнаго правительства. Съ этой поры, какъ извѣстно, дѣла въ государствѣ приняли другой оборотъ и новые походы и войны оказывались весьма неудачными.
Такъ, въ 1571 г., когда шелъ къ Москвѣ Крымскій ханъ Девлетъ-Гирей, Московскіе воеводы, въ томъ числѣ вторымъ Мстиславскій, не успѣли дать отпоръ хану и пропустили его къ самой столицѣ. Москва вся была сожжена. Посмотрѣвши на небывалый пожаръ, ханъ безъ дѣла отправился домой. Конечно, не одинъ Мстиславскій былъ виноватъ въ этомъ несчастіи. Тогда отъ внутренней, собственно царской и дворской, смуты всѣ Русскіе люди были поколеблены нравственно и готовы были измѣнять и желать всякаго врага своему же государству. Но Грозный обвинилъ именно Мстиславскаго въ томъ, что онъ съ товарищами боярами измѣнилъ, навелъ на Русскую землю хана, и вдобавокъ соблазнился въ вѣрѣ и помышлялъ отъѣхать въ Литву. Оправдываться было нечего, ибо царь обвинялъ сколько самого Мстиславскаго, столько же вообще все боярство, котораго Мстиславскій былъ только передовымъ представителемъ. По ходатайству митрополита и духовенства, первенствующій бояринъ былъ прощенъ; отъ него взята клятвенная запись за поручительствомъ троихъ бояръ, обязавшихся внести царю 20000 р., если князь отъѣдетъ; за бояръ еще поручилось 285 человѣкъ, разверставши эту сумму, кто сколько могъ уплатить, такъ что порука стала самая крѣпкая. Князь обѣщалъ къ иной вѣрѣ не приставать, вѣру христіанскую держать твердо.