Петр Ефимович недолго помнил поддержку своего друга Хрущева. В 1964 году отдыхавший в Крыму Л. И. Брежнев провел с Шелестом первую зондажную беседу об отношении к Никите Сергеевичу и сообщил конфиденциальную информацию о настроениях в Президиуме ЦК КПСС на этот счет. Шелест активно включился в подготовку заговора против своего покровителя. 12 октября по сигналу Н. В. Подгорного он вылетел в Москву, отдав указание обеспечить прибытие туда, по первому зову, всех членов, кандидатов в члены ЦК КПСС от Украинской парторганизации. В Москве с ним вели длительные беседы Н. В. Подгорный, Л. И. Брежнев, А. П. Кириленко, А. Н. Шелепин и другие о том, под каким предлогом выманить Н. С. Хрущева из Пицунды на заседание Президиума ЦК КПСС, где коллегиально объявить решение о его смещении. В ночь с 12-го на 13 октября в особняке № 7 на Ленинских горах Шелест готовил тезисы своего сообщения на Президиуме, где выступил после Брежнева. Хрущев несколько раз подавал реплики, Шелест их парировал, а под конец оборвал: «Никита Сергеевич, мы Вас слушали много раз – послушайте один раз нас». Как вспоминал сын Шелеста:
Придя к власти на волне послевоенной «украинизации» партийно-государственного аппарата УССР, Шелест отстаивал экономические интересы Украины перед «центром», выступал за предоставление ей бóльших прав в экономической политике. 2 августа 1965 года он предложил Политбюро предоставить УССР возможность выступать самостоятельно на внешнем рынке, ссылаясь на то, что на международных форумах многие страны, не торговавшие с СССР, обращались напрямую к представителям республики с предложением заключения торговых отношений с Украиной, исходя из того, что она – член-учредитель ООН. Письмо было получено в отсутствие Л. И. Брежнева, находившегося в отпуске в Крыму. Замещавший его Подгорный поручил ряду ведомств высказать свои соображения. Они были отрицательные. 21 октября на заседании Президиума ЦК КПСС, проходившем под председательством возвратившегося из отпуска Брежнева, Шелест признал ошибочность своего предложения. В постановлении «О записке первого секретаря ЦК КП Украины т. Шелеста П. Е. от 2 августа 1965 г.» было сказано:
Шелест принимал активное участие в организации ввода войск в Чехословакию в 1968 году, проводил линию на замену чехословацкого руководства, во главе с А. Дубчеком, более лояльной к Москве группой руководителей. Любивший шутить Петр Ефимович говорил: «Дуб убрать – чека оставить!» – будучи сторонником «твердой руки», непримиримым борцом с «буржуазным влиянием».