В 1521 году брат крымского хана Сахиб Гирей захватил Казань и объявил себя ханом. В том же году объединенное войско Мухаммед Гирея и Сахиб Гирея через Нижний Новгород и Владимир дошло до Москвы, вынудив великого московского князя Василия Ивановича уйти в Волоколамск собирать войска для отражения набега. Мухаммед Гирей набрал пленных, пограбил селения и ушел в Крым, где в 1523 году в междоусобной войне был убит князьями Ногайской Орды, которые после этого вторглись на Крымский полуостров и разграбили множество селений.
В этом походе вместе с нагайцами участвовали и первые украинские казаки со своим военным вождем Евстафием Дашкевичем. Бывший литовский воевода стал черкасско-каневским старостой и превратил Черкассы и Канев в центры украинского казачества. Слово «казак» на языке половцев означало «страж передовой, ночной и дневной». Польское государство не обороняло свои окраины от постоянных татарских набегов и украинское и южнорусское население, с детства привыкшее держать в руках оружие, стало объединяться в военные союзы и братства с выборным атаманом, другими должностными лицами, с общей казной и запасами оружия. Так появились украинские казаки, численность которых через сто лет уже составляла более ста тысяч воинов. После набега большой татарской орды на Черкассы в 1531 году, казаки предложили польскому правительству организовать Регулярную охрану государственных границ в устье Днепра. Эти предложения были даже одобрены на сейме в Пиотрокове, но оставлены без исполнения. Казакам был только подарен укрепленный городок – Чигирин.
Новым крымским ханом стал брат убитого Саадет Гирей I, Удавивший на пути к престолу своего племянника Казы Гирея, сына убитого хана. При нем в Крыму было организовано производство огнестрельного оружия, татарские войска стали получать ружья и пистолеты. В 1527 году племянник хана Ислам Гирей совершил неудачный набег на Московское царство, дойдя до Оки, где был разгромлен московской конницей. Позже Саадет Гирей был изгнан из Крыма, а новым крымским властителем в 1532 году стал бывший казанский хан Сахиб-Гирей I, начавший свое правление набегом на Московское княжество. В 1533 году племянники хана Ислам Гирей и Сафа Гирей с ордой подошли к Рязани, пограбили округу и вернулись в Крым. При Сахиб Гирее татарские орды по приказу из Турции участвовали в турецком завоевании Молдавии. На перекопском перешейке была построена крепость Ор-Капу, которую впоследствии штурмовали войска московского воеводы Данилы Адашева, украинского гетмана Петра Конашевича-Сагайдачного, кошевого запорожского атамана Ивана Сирко, русских военачальников Василия Голицына, Бурхарда Миниха, Петра Ласси и Василия Долгорукого. Перекопская крепость представляла собой обложенный камнем восьмикилометровый вал, усиленный башнями и имевший шесть бастионов. Перед валом был глубокий ров. Войти на Крымский полуостров можно было только через крепостные ворота с подъемным мостом.
В 1534 году из Москвы в Литву бежал князь Семен Федорович Вельский. С литовской помощью он хотел вновь создать на российской земле Рязанское княжество, а позднее организовывал совместный поход польско-литовских и крымских войск на Москву. Из Литвы он ушел в Крым и в 1536 году участвовал в набеге крымских отрядов на земли Москвы. В 1537 году Семен Вельский получил грамоту от турецкого султана, в которой султан предлагал оказывать Вельскому содействие не только крымскому хану Сахиб Гирею, но и польскому королю Сигизмунду. При участии Семена Вельского между Польско-литовским государством и Крымским ханством был подписан союзный договор, направленный против Москвы. Одновременно Сахиб Гирей давал клятву Москве: «Ярлык или шертная грамота Крымского царя Сагип Гирея царю Иоанну Васильевичу: о бытии ему с государем в дружбе и согласии на тех условиях, которыми обязывались предшественники его, утвержденная приложением золотой печати пред Российским в Крыму посланником Иваном Федцовым по списку изготовленному в Москве царевым бакшеем (писцом) пред послом Сулеш Мурзою, с которым присланная от Крымского шертная грамота не принята была Государем по причине помещенных двух предосудительных статей касательно урочной присылки подарков и включения в союз казанского царя Сафа Гирея». В 1540 году главой русского правительства при семилетнем Иване IV стал Иван Федорович Вельский, амнистировавший своего брата Семена. В 1541 году начался большой поход крымских татар на Москву, с трудом остановленный у Оки русскими войсками. В январе 1542 года Иван Вельский был отстранен от власти в Москве.