Вследствие усобицы между Сахиб Гиреем и Ислам Гиреем крымское ханство было разделено между соперниками. Ислам Гирей был убит ногайскими татарами и Сахиб Гирей остался единственным ханом. В 1551 году он был убит племянником Дев лет Гиреем, бывшим при Саадет Гирее официальным наследником хана. Сахиб Гирей после тюремного заключения отправил его в Стамбул, из которого он вернулся в Крым с заданием султана убить старого хана. Новый хан Девлет Гирей I в 1552 году организовал свой первый набег на Москву. В июне крымские отряды подошли к Туле и попытались взять город приступом. Тульский гарнизон воеводы князя Григория Темкина отбил приступ, а в тот же день к городу подошли основные русские войска, которые догнали и основательно потрепали отступивших татар. Следующий крымский набег на русские земли произошел летом 1555 года. Шестидесятитысячное татарское войско дошло до Тулы, где произошла кровопролитная битва на Судьбищах, после которой татарское войско повернуло назад. В это же время недалеко от Кызыкермена татарами строятся крепости Бургункермен и Асламкермен.
В начале 1550-х годов представитель знатного княжеского рода, Рюрикович Дмитрий Вишневецкий начал строительство крепостей в устье Днепра, чтобы закрыть крымским татарам дорогу на Украину и Польшу. «На острове Хортица, против Конских Вод, около крымских кочевий» была построена крепость, которая дала начало Запорожской Сечи, составившейся из казаков, живших в низовьях Днепра, за порогами. Польский король Сигизмунт-Август поручил Вишневецкому охрану границ польских и украинских земель от набегов крымских татар.
Формально Крымское ханство было союзником Польско-Литовского государства против Москвы, что, впрочем, не мешало татарам в 1489, 1494, 1499, 1500, 1502, 1508, 1509, 1524 годах совершать опустошительные набеги на земли Подольского, Галицкого, Волынского, Киевского воеводств, принадлежавших тогда Литве. Польский король писал крымскому хану, что он, король, Вишневецкого на Днепр не посылал, а только поручил ему охранять границу. Польско-Литовское государство не хотело широкомасштабной войны с Крымским ханством. Дмитрий Вишневецкий, ставший запорожским кошевым атаманом, обратился к московскому царю Ивану IV Васильевичу с предложением совместной борьбы с общим врагом – Крымским ханством.
В марте 1556 года военный отряд, составленный из путивльских казаков и возглавляемый воеводой – Дьяком Ржевским, соединившись на Днепре с черкасскими и каневскими казаками, прошел к татарской крепости Исламкермен, но не стал ее брать. Русские осадили и взяли Очаков, побив турецко-татарское войско и освободив много славянских пленных, и стали возвращаться назад. За ними в погоню пошли турки из гарнизонов Очакова и Тягина с татарской ордой, догнали, в днепровских камышах попали в казацкую засаду и вернулись назад ни с чем. После этого отряд Ржевского у Исламкермена догнало крымско-татарское войско во главе с калгой, осадило казаков на днепровском острове, шесть дней пыталось разбить их, не смогло и тоже вернулось назад. Казацкий отряд благополучно вернулся в Путивль.
Осенью 1556 года отряды Вишневецкого снова осадили и взяли Исламкермен, а пушки из этой крепости перевезли в Хортицкий замок. Крымский хан пригласил Дмитрия Вишневецкого перейти к нему на службу, а после его отказа зимой собрал войска и в январе 1557 года три недели безуспешно осаждал запорожскую крепость на Хортице. Войско хана понесло большие потери и отступило. Летом 1557 года объединенные турецко-татарско-румынские войска осадили Хортицкий замок. Когда кончились продукты, Вишневецкий с казаками оставил крепость и ушел в Черкассы. Не получая никакой помощи от Польско-Литовского государства, Вишневецкий приехал в Москву, где принял присягу вечной службы московскому царю, получил в вотчину город Белев с округой и большое денежное жалованье.
В начале 1558 года двадцатитысячное татарское войско во главе с калгой напало и разгромило Брацлавское воеводство, Волынь и Подол. Забрав сорокатысячный полон, татары спокойно ушли за Перекоп.