Главной крепостью, защищавшей Москву с юга, был Серпухов. Город впервые упоминается в завещании Ивана Калиты 1328 года, завещавшего город своему младшему сыну Андрею. В 1374 году, при князе Владимире Андреевиче, был закончен дубовый кремль. В конце XV века Серпуховское княжество прекратило свое существование и Серпухов превратился в пограничную крепость Московского государства, прикрывавший дорогу из Тулы, Рязани, Тарусы и Калуги на Москву. В сохранившемся описании, сделанном в 1552 года Серпухов – большой многонаселенный торговый город, в котором было 722 двора и 271 лавка. В 1556 году в городе была закончена постройка каменного кремля, с высотой стен до 9 метров и пятью башнями. После завершения постройки в Серпухове был проведен большой смотр русских войск в присутствии Ивана Грозного и размещен большой полк. Посад защищал деревянный острог, состоящий из надолбов и частокола. Перед острогом был выкопан ров. Берега Оки у города защищал тройной ряд свай с заостренными концами. С 1556 года во время набегов крымские татары предпочитали обходить Серпухов стороной.
В апреле 1572 года в Коломне был проведен смотр полков, прикрывающих южную границу страны, после которого войска разошлись по «разряду» – расписанию. С 1569 года русскую границу по Оке постоянно прикрывали 5 полков численностью около 60 тысяч человек.
Русские войска – большой полк из 8000 человек – под командованием князя Михаила Ивановича Воротынского собирались у Коломны, прикрывая Москву со стороны Рязани. При большом полку находился «гуляй-город» и почти весь наряд с воеводами князьями С. И. Коркодиновым и 3. Сугорским. Полк правой руки воеводы князя Никиты Романовича Одоевского – 4000 воинов – стоял в Тарусе, полк левой руки князя А. В. Репнина – 2000 воинов – в Лопасне, сторожевой полк князя Ивана Петровича Шуйского – 2000 воинов – в Кашире. Передовой полк с воеводами князьями Алексеем Петровичем Хованским и Дмитрием Ивановичем Хворостининым находился в Калуге, и имея передвижной речной отряд из вятчан – 900 человек на стругах – для обороны переправ, прикрывал юго-западную границу. Иван Грозный покинул Москву и уехал в Новгород, забрав с собой царский полк и служилых татар – 10000 человек и оставив за себя князя Юрия Ивановича Токмакова и князя Тимофея Долгорукого.
В начале июня 1572 года Девлет Гирей с ордой вышел из Перекопской крепости. Крымский хан требовал от Ивана Грозного возврата Казани и Астрахани, предложив ему вместе с турецким султаном перейти к ним «под начало, да в береженье». Крымский хан неоднократно заявлял, что «едет в Москву на царство». Одновременно с началом вторжения произошло организованное крымскими татарами восстание черемисов, остяков и башкир, – удар в спину, совпавший с нашествием хана на Москву. Восстание было подавлено военными отрядами Строгановых.
23 июля 1572 года стотысячное войско Девлет Гирея, состоящее из крымских, ногайских татар и турецких янычар с артиллерией, прошло по Дону к Угре и остановилось у Оки, Летописи говорят, что Девлет Гирей «прииде с великими похвалами и с многими силами на русскую землю и расписал всю русскую землю кому что дати, как при Батые». Участник Молодинской битвы немец-опричник Генрих Штаден, не всегда, правда точный, писал: «На следующий год, после того, как была сожжена Москва, опять пришел крымский царь полонить Русскую землю. Города и уезды Русской земли – все уже были расписаны и разделены между мурзами, бывшими при крымском царе; было определено – какой кто должен держать. При крымском царе было несколько знатных турок, которые должны были наблюдать за этим: они были посланы турецким султаном по желанию крымского царя. Крымский царь похвалялся перед турецким султаном, что он возьмет всю Русскую землю в течение года, великого князя пленником уведет в Крым и своими мурзами займет Русскую землю. Он дал своим купцам и многим другим грамоту, чтобы ездили они со своими товарами в Казань и Астрахань и торговали там беспошлинно, ибо он цари и государь всея Руси».