Венеция и Неаполь были первыми пунктами, где начала свирепствовать «испанизированная» инквизиция, которая первыми своими жертвами избрала капуцинского викария Окино и августинца Вермильи: они, были проповедниками и имели множество последователей. Инквизиция наталкивалась в Италии на пассивное сопротивление народных масс, не желавших выдавать еретиков. На это горько жаловались инквизиторы в Мирандоле и Перголе. В Венеции сама синьория не допускала особенных репрессий в отношении протестантов, и инквизиции приходилось с этим считаться, вот почему на первых порах число смертных приговоров инквизиции было в Венеции сравнительно невелико. Впрочем, синьория вскоре стала уступать, и инквизитор делла Каза в 1549 г. известил Рим, что светские власти Венеции наконец поняли важность борьбы с еретиками и не ставят больше преград деятельности инквизиции. Об этом свидетельствовал случай со священником из Гелецано, арестованным в 1549 г. за то, что он в присутствии 200 прихожан отрицал пресуществление христова тела в евхаристии. Виновный выдал своих учителей, каялся, был лишен звания, в течение двух часов был привязан к позорному столбу, приговорен к 10 годам галерных работ, а затем должен был жить в ссылке. Тяжелее было «преступление» монаха Балдо Лупитено: он за антикатолические проповеди был в 1542 г. арестован и в 1547 г. казнен, а тело его сожжено. Особенно сильно свирепствовала инквизиция в Папской области, в частности в самом Риме. За «одно вольное слово» Анджелико из Кремы в 1546 г. вырезали язык и пожизненно заключили в тюрьму Форте. В том же году в Риме были сожжены испанец Энсинас и француз Жироламо.
Особенно неумолим был Павел IV, который в ряде специальных постановлений объявлял, что все еретики, даже особенно влиятельные, лишаются всех своих прав и преимуществ и каждый верующий имеет право суда над ними. В 1559 г. Павел IV опубликовал впервые папский список запрещенных церковью книг («Index librorum prohibitorum»), и инквизиционным трибуналам предписывалось следить, чтобы никто не пользовался и не распространял этих книг.
Впервые об издании систематического списка запрещенных книг заговорили на Тридентском соборе еще в 1546 г., когда был издан декрет о запрещении распространения не одобренных церковью изданий Св. писания и комментариев на него. Павел IV дополнил этот декрет специальным списком запрещенных книг, а возобновивший в 1562 г. свои занятия Тридентский собор издал новый список, много раз, вплоть до наших дней, переиздававшийся и дополненный различными запрещенными книгами. Список этот и получил название «Индекс» («Указатель»). Собор закрылся в 1563 г., а постановления его были утверждены особой буллой в 1564 г. Большую роль играли на Тридентском соборе иезуиты, которые с этого времени приобрели особо сильное влияние на политику Рима. Иезуиты настойчиво требовали усиления наблюдения за просветительской деятельностью лютеран и в инквизиции видели главное средство борьбы с «видимой и невидимой заразой». При Павле IV гонениям наравне с протестантами подвергались евреи: булла 1559 г. предписывала им ношение обязательного отличительного знака на одежде, проживание в специальном городском квартале и немедленную распродажу всего недвижимого имущества. Евреям запрещалось держать христианскую прислугу, работать в дни католических праздников, лечить христиан и торговать съестными припасами и вообще чем бы то ни было, за исключением старого платья. В духе общей политики преследования «опасных» книг Павел IV особыми распоряжениями требовал уничтожения еврейских книг, сожжения Талмуда и преследования тех, которые хранят у себя эти книги. Не менее жестоко преследовались при нем и мараны. В 1555 г. папа приказал арестовать в Анконе, крупном торговом центре, имевшем особенно оживленные сношения с Востоком, всех маранов и евреев, живших там в количестве 30 тыс. 60 арестованных немедленно приняли католичество и как «раскаявшиеся еретики» были сосланы на остров Мальту; 25 оставшихся верными иудейской религии были публично сожжены; многие оказались давно крестившимися и исполнявшими все предписания католицизма, а потому они были лишь изгнаны из Анконы. К изгнанникам присоединились беглецы из разных пунктов Папской области, в которой свирепствовала с особенной силой самая черная реакция. Так как среди арестованных в Анконе оказалось несколько турецких евреев и маранов, то султан Сулейман обратился с письмом к Павлу IV. В нем он выражал недоумение по поводу жестокости со стороны церкви, которая требует от своей паствы любви и жалости к ближнему. Преподав папе урок веротерпимости, султан угрожал контррепрессиями в отношении христиан, проживающих в Турции, если папа немедленно не освободит арестованных турецких подданных. Публично униженный и осмеянный, Павел IV вынужден был открыть двери тюрьмы перед турецкими евреями и маранами. В гневе им был издан закон о ношении евреями особых желтых шляп во всей Папской области; кроме того, евреи были накрепко заперты в гетто.