В шестнадцать лет Карл (к тому моменту уже имевший под своей рукой Нидерланды) стал регентом Арагона и двух Сицилии, управляя ими от имени своей матери, к тому времени окончательно повредившейся в уме. Через три года скончался его дед, император Максимилиан. Императора по-прежнему выбирали, и восшествие на престол Карла ни в коем случае не было предрешено: многие по-прежнему желали видеть на троне его младшего брата, эрцгерцога Фердинанда. Еще более грозным соперником был Франциск I, которого поначалу с энтузиазмом поддержал папа. (Генрих VIII Английский в какой-то момент выдвинул свою кандидатуру, но никто не принял его всерьез.) К счастью для Карла, германские избиратели встретили в штыки идею императора-француза; Фуггеры (обладавшее громадным состоянием банкирское семейство Аугсбурга) подкупили необходимое число людей; папа в последний момент также перестал возражать. 28 июня 1519 года Карл был избран, а 23 октября следующего года коронован — не в Риме, но в Аахене, древней столице Каролингов, — под именем императора Карла V. В дополнение к Нидерландам и Испании, Неаполю и Сицилии, а также Новому Свету к нему перешла вся древняя империя, включавшая в себя большую часть современной Австрии, Германии и Швейцарии. Чуть позже в состав его владений вошли Милан, Богемия и Западная Венгрия. Для человека, обладавшего скромными талантами и умеренными способностями, то было поистине громадное наследство.
Трудно с уверенностью сказать, понимал ли папа Лев в полной мере, что, согласившись на коронацию Карла, он фактически способствовал поляризации сил континентальной Европы — последнему этапу этого процесса. Король Франции очутился в ловушке: его владения оказались буквально окружены землями империи. Император же, в свою очередь, стал властителем земель, разделенных между собой враждебным ему государством. Неизбежным результатом явилась длительная борьба не на жизнь, а на смерть между ними за господство в Европе и право хозяйничать в Западном Средиземноморье. В этой борьбе роль, уготованная папству, в основном сводилась к сохранению равновесия противоборствующих сил, но личные симпатии Льва, несмотря на то что ранее он поддерживал Франциска, теперь оказались, безусловно, на стороне Карла.
С самого начала было ясно, что молодой император не намерен терпеть французское присутствие в Италии. Сам он не имел в отношении итальянских территорий никаких честолюбивых помыслов за исключением того, что хотел сохранить власть над Сицилией, Неаполем и Сардинией — все эти земли он унаследовал от своего деда Фердинанда и намеревался передать наследникам. Что до всего остального, то он был только рад тому, что в итальянских государствах правили представители местных фамилий — лишь бы они признавали его господство и оказывали ему надлежащий почет и уважение. С другой стороны, терпеть французское влияние он считал невозможным. До тех пор пока король Франциск оставался в Италии, он создавал угрозу имперскому владычеству в Неаполе и угрожал разрушить связи империи с Испанией. В 1521 году император подписал вместе со Львом секретный договор, и в результате объединенные имперские и папские силы раз и навсегда изгнали французов из Ломбардии, восстановив в Милане власть фамилии Сфорца. Эта победа позволила папе вернуть под свою руку Парму и Пьяченцу, утраченные шестью годами ранее.
У папы Льва имелись причины торжествовать. Однако на пиру, устроенном в честь победы (по-видимому, гости буйствовали на нем еще сильнее, чем обыкновенно, и он продолжался целую ночь), он схватил простуду Она быстро перешла в лихорадку, и 1 декабря папа скончался. Этот блестящий владыка эпохи Ренессанса стал для папства настоящей катастрофой. Согласно оценкам, за восемь лет он истратил около пяти миллионов дукатов, и после его смерти за ним осталось 800 000 долга. По тогдашним подсчетам, на тот момент в Ватикане насчитывалось более 2150 должностей, которые можно было купить за деньги, общей стоимостью около 3 000 000 дукатов. Лев X оставил Италию в привычном для нее состоянии мятежа, Северную Европу — на грани религиозной революции, а папство — в состоянии глубочайшей деградации.
Состояние папской казны по кончине Льва оказалось таково, что на погребении использовали огарки свечей, оставшиеся от похорон кардинала Джанантонио ди Санджорджо, прошедших накануне. Возмущение же народа в адрес церкви дошло до того, что тридцати девяти кардиналам, собравшимся на конклав 28 декабря, потребовались телохранители для защиты.