В 1503 году Чезаре Борджа, будучи, по существу, истинным господином Церковного государства, сделал попытку секуляризировать его и основать под своим владычеством единую Италию. Сам Чезаре хотел поскорее стать папой, чтобы быстрее и легче достичь своей цели. К этому времени стало очевидным, что Церковное государство является главным препятствием на пути создания итальянского национального государства. Единая Италия была немыслима под руководством пап, так как государство церкви не может быть частью национального государства. Если же во главе устремлений к единству становится папа или его семья, то неизбежна секуляризация, неизбежно превращение Церковного государства в светское. Чезаре был не только реальным политиком, но и щедрым меценатом искусств; так, у него на службе находился и Леонардо да Винчи. Однако устремлениям Борджа не суждено было осуществиться из-за растущей самостоятельности городов-государств; буржуазное развитие Италии продолжало проявляться не в рамках единого национального государственного образования, а в рамках городов-государств.
Однако угроза порабощения иноземными захватчиками и сопряженные с этим разорение и войны пробудили в итальянцах национальное самосознание. Стало очевидным, что политическая раздробленность ведет к иноземному господству. Политическую программу создания единой Италии сформулировал Макиавелли в своем труде «Государь» («Il Principe»), в котором он в качестве образца реального политика вывел Чезаре Борджа. Макиавелли был первым, кто усматривал в государстве не вечное, от Бога данное учреждение, а исторически сложившийся институт, существующий на основе своих принципов и закономерностей, независимых от религии и личной, индивидуальной морали. Тем самым он обосновал современную политику как науку и поколебал ту картину мира, которая была создана Святым Августином и Фомой Аквинским, поколебал христианскую теорию государства. А это, в свою очередь, обосновывало необходимость отделения церкви от государства и эскпроприации церковных земель (секуляризации).
Однако секуляризация политики осуществилась только в период Великой французской революции; до этого религия и политика в какой-то форме переплетались. Это ярко проявилось и на заре Нового времени. Особенно хорошо видно это на примере первого колониального спора и роли в нем папства. Начавшиеся великие географические открытия стали источником новых противоречий между католическими державами. Облеченный саном высшего судьи католического мира, папа в своей булле «Inter caetera divini», изданной 4 мая 1493 года, объявил свое решение о разделе мира между Испанией и Португалией. Меридиан, проходящий между островами Зеленого Мыса и Гаити, разделял земной шар надвое и являлся своего рода демаркационной линией между территориями, принадлежащими испанцам и португальцам. На восток от него могли расширять свои владения португальцы, на запад — испанцы.
С открытием в 1492 году Америки перед папством тоже открылась возможность сделать католическую церковь подлинно всемирной церковью. На кораблях испанских и португальских завоевателей в путь отправлялись и христианские миссионеры. Это дало затем новый стимул для тесного союза испанской мировой державы и папства, союза, просуществовавшего несколько веков.
Принимавший активное участие в мировой политике Александр VI поддерживал связь с монархами раннего Возрождения. Так, например, он удостоил кардинальской шапки и своего венгерского «двойника», любимца короля Матьяша — Эстергомского архиепископа Тамаша Баноца. А Александр VI, будучи еще кардиналом, получил от Матьяша Петерварадское аббатство, точнее, доходы от него, которые он оставил себе и став папой. Таким образом, папа Александр VI числился одновременно и настоятелем Петерварадского аббатства.
Александр VI, Чезаре и Лукреция Борджа не только устраняли с пути своих противников, но и приказывали убить, одного за другими, тех, чье состояние или доходы они хотели заполучить. Освобождавшиеся таким путем бенефиции они либо оставляли не занятыми — доходы с них доставались папе, либо же за замещение бенефициев требовали огромные суммы. За время правления папы Александра VI, по существу, без исключения назначались лишь такие кардиналы, которые покупали у курии свой сан.