Политической целью Юлия II было полное освобождение Италии из-под французского владычества. В интересах этого он попытался «изъять» Рим из итальянской местнической политики и из соперничества за власть городов-государств. Он проводил подлинно европейскую по своим масштабам политику. Однако для этого был необходим хорошо организованный и отлаженный дипломатический механизм. Папская дипломатия в средневековье выросла из дипломатии церковного правления пап. Папские послы, называемые латеранскими легатами, имели конкретные задания и одновременно выполняли инспекторские функции. Организация постоянных папских нунциатур началась приблизительно в 1500 году (апостольские нунции). Папские нунции тоже не были чисто светскими послами, они одновременно являлись и церковными визитаторами (инспекторами), которые под предлогом церковно-управленческих поручений выполняли и политические функции — папские поручения дипломатического характера.
Вскоре выяснилось, что, проводя свою великодержавную политику, Юлий II тоже не мог обойтись без внешних союзников; теперь он уже заключил союз с Габсбургами. Папа и император Максимилиан объединились в 1508 году, чтобы противостоять сухопутным экспансионистским устремлениям Венеции. Членами созданной ими камбрайской лиги стали наряду с другими итальянскими городами и французы. Однако поражение Венеции усилило французское влияние в Северной Италии. И все же по-настоящему в выгоде остался папа, потому что в 1509 году он приобрел Перуджию и Болонью и отвоевал всю Романью.
После победоносной войны против Венеции Юлий II стал подогревать итальянское национальное чувство против французских завоевателей. В созданной по его инициативе новой Священной лиге из итальянских городов приняла участие только Венеция; таким образом, для войны против французов нужна была внешняя помощь. К Священной лиге присоединились Швейцария, испанцы, затем германский император и даже английский король. В результате военного похода 1512 года французов выбили из Милана; только Генуя осталась в их руках. Медичи вернулись во Флоренцию (из них вышел и преемник Юлия — папа Лев X).
В результате антифранцузской политики Юлия II в Италии снова усилилось испанское влияние. Своеобразные колебания внешнеполитической ориентации пап явились следствием того, что папы XVI века искали возможности для своей самостоятельности, балансируя между великими державами.