Апробированным средством инспирированных Ватиканом или осуществленных там убийств был яд, обладавший таким свойством, что действие его сказывалось лишь через 1–2 дня. По мнению некоторых источников, только из кардинальской коллегии четыре высших священнослужителя были отправлены этим способом в иной мир. Толки же о причине смерти самого папы Александра можно считать скорее легендой о справедливом Божьем суде, покаравшем его за грехи и преступления Борджа, чем достоверной историей. Согласно отдельным описаниям, Чезаре и папа хотели уничтожить утрехтского кардинала Адриана, воспитателя Карла V. Для этого они пригласили в гости несколько кардиналов и среди них Адриана. Однако слуги перепутали бокалы и подали отравленное вино не кардиналу, а папе и Чезаре. Папа, который был уже в преклонном возрасте, умер в ту же ночь, а Чезаре поправился. (Более вероятно, однако, что Александра VI скосила внезапно вспыхнувшая эпидемия римской лихорадки.)
Сразу же после смерти Александра VI Церковное государство стряхнуло с себя господство Борджа. Чезаре бежал во Францию. Главную роль в свержении власти Борджа сыграл кардинал Джулиано Ровере. После папы Борджа, известного своей скандальной жизнью, на конклаве избрали папой считавшегося чуть ли не святым кардинала Франческо Пикколомини, взявшего себе имя Пия III. Правда, его правление длилось всего 20 дней, так что он не оставил никакого следа в истории папства.
На следующем, длившемся только один день конклаве папой избрали заклятого врага Борджа, племянника Сикста IV — кардинала Джулиано Ровере, пребывавшего в этом сане уже 30 лет. Его избрание (он стал Юлием II) тоже не обошлось без симонии, однако личная жизнь его, можно сказать, была безупречной. Юлий II был выдающейся личностью Ренессанса, но яркие краски и помпа, отличавшие Борджа, при нем стали блистать строгой и холодной красотой. Юлий II в соответствии с требованиями времени был разносторонним церковным государем (дипломатом, меценатом, политиком), но прежде всего он был полководцем и государственным деятелем. С ним на папский престол вступил типичный для Италии Ренессанса государь-тиран. Именно поэтому он получил от современников прозвище Грозный.
Юлий II более умеренно, но и более реалистично проводил начатую Борджа итальянскую политику. Он также опирался на могущество семьи Ровере, но действовал более мирными средствами, чем его предшественники. Так, ему удалось заполучить, например, Урбино. Планы и замыслы Борджа папа Юлий II претворил в жизнь в более ограниченных рамках, в пределах расширившихся границ Папского государства. Он организовал из папских владений единое, современное, стоящее на уровне своего времени государство и сделал его партнером политики великих держав. В то время как папа Александр VI и Чезаре стремились к светской единой Италии, целью Юлия II было территориальное расширение и увеличение Церковного государства, превращение его в самое сильное государство Италии. Для достижения этих экспансионистских целей прежде всего была необходима сильная папская армия. Папа Юлий зачастую сам становился во главе войск, но официальным его полководцем был Помпео Колонна. С именем Юлия II связывают и создание Швейцарской гвардии, которая вначале насчитывала 200 человек и обеспечивала личную охрану папы. 12 июня 1506 года гвардия вступила в Рим. Выросшая до «армии», она вела затем нескончаемые бои с германскими ландскнехтами.
Политика Юлия II была последовательно антифранцузской. В противовес Борджа он считал, что независимости Италии и могуществу папы в первую очередь угрожают французские завоеватели. Но в борьбе с иноземными захватчиками, с французами, папа не очень-то был склонен опираться на помощь извне, со стороны другой великой державы, потому что это «повесило бы на шею» другую угрозу. Борясь за итальянскую гегемонию, папа Юлий начал с войны против союзника Франции — Венеции. В результате успешных боевых действий он присоединил к Папскому государству Парму, Пьяченцу и Реджио. В годы правления Юлия II Церковное государство достигло наибольшего расширения своей территории за всю средневековую историю папства, и вряд ли можно назвать другого римского папу, который обладал бы большей, чем он, реальной властью. Хорошо организованное государство могло и впрямь приносить большие доходы, если известно, что, папа, несмотря на свои дорогостоящие войны и столь же широкую меценатскую деятельность, оставил после себя своему преемнику 700 000 золотых! Даже Макиавелли, весьма симпатизировавший ранее Чезаре Борджа, признал, что Юлий II добился больших политических успехов, чем его идеал — Чезаре.