В мае 1805 года Пий VII вернулся в Рим и повел нейтралистскую политику по отношению к великодержавным боям, разыгрывавшимся в Европе. Вскоре выяснилось, что компромисс буржуазного государства и феодальной церкви не может быть прочным и длительным. Коренные интересы папства влекли его в лагерь контрреволюционной реакции. В конце 1805 года папа через Консальви выразил протест против оккупации французами Неаполитанского королевства, поскольку он продолжал считать его папской вассальной территорией. В ответ на это Наполеон вынудил папу уволить Консальви. А французская армия оккупировала «втиснутые» между неаполитанскими землями папские владения Беневенто и Понтекорво.
Противоречия между Наполеоном и Пием VII еще больше обострились в связи с двумя новыми моментами. Во-первых, папа не пожелал расторгнуть брак Наполеона с Жозефиной. Тем самым он стал препятствием на пути осуществления династических планов Наполеона посредством заключения брака с дочерью Франца I — Марией Луизой. Во-вторых, папа в соответствии со своей нейтралистской позицией не принимал участия в континентальной блокаде. Тем самым Пий VII противодействовал планам Наполеона против Англии, направленным на осуществление полной континентальной блокады. Папа не мог ожидать помощи даже от австрийцев, когда в феврале 1808 года французы снова оккупировали прибрежную часть Церковного государства и Рим. В апреле Наполеон присоединил к Итальянскому королевству четыре новых провинции (марки). Тогда папа открыто обратился за помощью к европейским державам, но никто и пальцем не пошевелил для его защиты. В начале сентября 1808 года французские войска окружили Квиринал, резиденцию папы, и направили дула шести орудий на его жилые покои. В конце концов в мае 1809 года Наполеон ликвидировал Церковное государство, а Рим и его окрестности (Лацио и Умбрию) присоединил к Франции. В ответ на это Пий VII 10 июня 1809 года отлучил Наполеона от церкви, как покусившегося на Patrimonium Petri (наследство Петра). Императора не особенно смутило сопротивление папы. На его буллу об отлучении Наполеон лаконично ответил: «Противодействие папы не лишило меня ни одного католического солдата».
В войне с Наполеоном Австрия потерпела новое поражение; она вынуждена была заключить мир, скрепив его даже династическим браком. Теперь не было уже никаких препятствий для полной ликвидации папства. По приказу императора 6 июля 1809 года папа был арестован и увезен во французский город Савону, где его содержали под домашним арестом во дворце епископа; вместе с ним был арестован и статс-секретарь Пакка. По распоряжению Наполеона курия и куриальные кардиналы перебрались в Париж, чтобы здесь создать центральное управление церковью, уже без папы. (Предварительно из Рима были изгнаны 14 враждебных по отношению к Франции кардиналов.) Из 29 кардиналов, переехавших в Париж, 13 были лишены Наполеоном своего сана и доходов за то, что посчитали незаконным его брак с Марией Луизой. (После этого их стали называть черными кардиналами.)
Папу, который даже в заточении продолжал сопротивляться Наполеону, находившемуся в зените своей власти, пытались сломить с помощью французского национального собора. Однако собравшийся в 1811 году собор — хотя во многих отношениях выполнил желания императора — не выказал склонности действовать против папы. Тогда Наполеон разогнал собор и аннулировал конкордат 1801 года. Главное свое внимание он сконцентрировал на судьбоносном, по его мнению, русском походе. Перед началом похода (в первых числах июня 1812 года) он перевел Пия VII из Савоны в Фонтенбло, где папа содержался под строгим надзором.