После смерти Фридриха II позиции папы вновь укрепились. Основной целью возвратившегося в 1251 году в Италию папы было полное вытеснение германского влияния из Южной Италии. После смерти императора Фридриха Германия и Италия оказались на самой низкой точке феодальной анархии. Значение политической власти императора и внутри империи постепенно фактически было сведено на нет; в Италии германское владычество рухнуло. Италия и папа стали независимыми от германского влияния; власть перешла частично к папе, частично к создаваемым городам-государствам и, наконец, в руки королей Сицилии и Неаполя.
Последний император из династии Гогенштауфенов Конрад IV умер в 1254 году во время итальянского похода. Немцы не признали королем его малолетнего сына. В период с 1254 по 1273 год, во времена "великого междуцарствия", в империи не было признанного главы, короли и антикороли сражались друг с другом. Империя распалась на почти полностью самостоятельные земли, императорская власть оказалась уничтоженной. В распаде Германо-римской империи важную роль сыграла папская политика. Папы использовали авторитет церкви для того, чтобы в интересах ослабления императорской власти усилить партикуляристские устремления. Все это было связано с политической концепцией, направленной на то, чтобы воспрепятствовать объединению Италии, осуществляемому императором, ибо политически единая Италия подорвала бы основы власти папства, самостоятельности Церковного государства. С падением Гогенштауфенов в Южной и Центральной Италии прекратилось германское влияние, однако эта последняя победа папства явилась пирровой победой. Место одного-единственного императора, выступавшего против папы, занял теперь целый ряд феодальных государств, и среди них наиболее могущественное — Франция. В этих государствах в течение XIV века сложились сословия и укрепилась сословная монархия.
Внимание пап и в конце XIII века было обращено на страны, лежащие за пределами Италии. Рим оказывал серьезную поддержку восточным завоеваниям Немецкого рыцарского ордена, осевшего в Пруссии. В то же время отчасти в результате распрей между рыцарскими орденами тамплиеров и иоаннитов, а в первую очередь в результате освободительной борьбы балканских народов византийский император, заключивший союз с Генуей против Венеции, в 1261 году восстановил свою власть на территории Латинской империи. Внутри церкви папы на стороне нищенствующих орденов вмешивались в дискуссии — в первую очередь в Парижском университете — о понятии "бедность". За различием взглядов стоял антагонизм между богатым высшим духовенством и нищенствующими орденами.
В Южной Италии из борьбы за наследство Гогенштауфенов победителем вышел один из членов французской королевской семьи, провансальский граф Карл Анжуйский. В 1266 году он стал королем Сицилии и Неаполя. Заполучить трон ему удалось при поддержке папы Климента IV (1265-1268), который сам был из Прованса. Под тем предлогом, что папа является главным сюзереном Сицилии, он подарил Анжуйской династии Сицилию и Южную Италию. Карл был сыном французского короля Людовика VIII и братом Людовика IX (Святого), с 1246 года он - граф Анжуйский и Мена, а после того как женился на провансальской графине Беатрис, получил во владение также и богатое графство Прованс. Будучи избран благодаря Святому престолу, Карл Анжуйский в 1265 году как "защитник церкви" стал королем Сицилии. В 1266 году папа в Латеранском соборе возвел Карла Анжуйского в королевское достоинство. Таким образом было создано королевство Анжуйское обеих Сицилии, которое включало в себя, помимо Сицилии, также всю Южную Италию. Отсюда берет начало французский период истории папства.
Ход истории не смогло изменить и то обстоятельство, что подросший сын Конрада IV Конрадин в 1267 году вступил в Италию, чтобы отвоевать владения своих предков. Карл Анжуйский, который организовал в Сицилии абсолютистское правление по французскому образцу, в 1268 году разбил войско Конрадина. Последний Гогенштауфен был обезглавлен в Неаполе. Падение Гогенштауфенов не улучшило положения пап: призыв Анжуйских и их вмешательство в политическую жизнь Италии означали для пап появление еще более опасного врага, чем были Гогенштауфены. Анжуйская династия явно хотела повернуть высшее руководство церкви в сторону Франции. Так, например, они создали в коллегии кардиналов свою партию.
Несмотря на то что папы, казалось бы, победоносно завершили столетнюю борьбу с Гогенштауфенами, эта победа оказалась призрачной. Авторитет пап был подорван еретическими движениями, а в XIII веке против них повернулась и наука. Папство, не имея возможности опереться на империю, попало под власть новой ведущей европейской державы - Франции, ставшей централизованной сословной монархией.