Первая чисто политическая речь Цицерона была вызвана предложением народного трибуна Манилия о предоставлении Помпею неограниченного командования в войне с Митридатом. Так как утверждение Помпея в таких правах было связано со смещением крупного военачальника из аристократов — Лукулла, который воевал на Востоке с переменной удачей и вел дела основательно, но не так быстро, как это, казалось, мог вести Помпей, то сенат долго колебался, прежде чем принять предложение Манилия, опасаясь личного усиления Помпея. Всадники же, спешившие возможно скорее извлечь доходы из восточных провинций, разоряемых войной, настаивали на скорейшем прекращении войны. Цицерон примкнул к Манилию и тем самым связал свою судьбу не с чисто аристократической частью сената, которая была ему, как и Цомпею, по существу чужда, а с мощным возвышавшимся "временщиком", поддерживаемым всадниками и городским населением Рима. Этим он обеспечил себе успех на консульских выборах, к которым он вел подготовку в течение двух лет (65 и 64 гг.) и на которых блестяще, прошел благодаря тому, что сенат согласился на выбор этого homo novus, предвидя худшую опасность от Катилины и его сторонников, выступавших уже не раз с угрозами и даже организовавших уже свой так называемый "первый", неудавшийся заговор.
Став консулом, Цицерон заговорил более ясным политическим языком как защитник всех имущих от неимущих, к какому бы сословию они ни принадлежали и каких бы претензий ни предъявляли: он с равным жаром выступил и против земельных законов Рулла о наделении беднейших граждан землей, и против обедневших отпрысков аристократических родов, поддерживавших Катилину. В обоих случаях основная часть сената пришла к нему на помощь, оценив его энергичную защиту "устоев"; законопроекты Рулла были, насколько известно, взяты обратно самим автором их; Катилина покинул Рим, его сторонники были казнены в последний месяц консульства Цицерона (декабрь 63 г.). Цицерон занимал в это время позицию оптиматов, которую он старается представить как "согласие всех благонамеренных" (consensus bonorum omnium). За эту позицию Цицерону скоро пришлось поплатиться. Уже в момент, когда истек срок его консульских полномочий, народный трибун Метелл не разрешил ему произнести речь перед народом как человеку, казнившему римских граждан без суда. Оппозиция против Цицерона еще усилилась, после того как ее возглавил Клодий. Со стороны Помпея, отсутствовавшего во время заговора Каталины, Цицерон никакой поддержки не получил; стремившийся уже в это время к консульству Цезарь, о связях которого с Катилиной ходили упорные слухи, тоже едва ли был склонен защищать Цицерона. Тем не менее, когда в 60 г. будущие соперники, привлекши к себе еще и богатейшего человека в Риме, Красса, заключили первый триумвират, они сделали Цицерону несколько лестных предложений в расчете на ту выгоду, какую они могли извлечь из его ораторского таланта. Но Цицерон в триумвирах увидел призрак неограниченного единовластия, того, к чему он всю жизнь относился отрицательно. Он отказался от всех предложений, уехал в свои поместья и попытался опять стать вне политической борьбы; но после его консульства это было уже невозможно. Клодий, раздраженный отношением Цицерона к себе во время своего процесса (61 г.), стал все резче выступать против него. Цезарю, ставшему консулом на 59 г., удалось провести в сенате законы, очень близкие к проектам Рулла, отвергнутым Цицероном, и в начале 58 г., в консульство Габиния и Пизона, был принят декрет об изгнании Цицерона из Рима. Цицерон заранее выехал из города, и, не дожидаясь принятия декрета, отправился в Грецию, в Фессалоники; его дом в Риме был разрушен и большая часть имущества конфискована.
К этому периоду жпзпп Цицерона относится ряд его наиболее знаменитых политических речей — речь "О законе Манилия" (другое название "О полномочиях Гнея Помпея" — 66 г.), три речи "Об аграрном законе" (начало 63 г.), речь "В защиту Гая Рабирия" и четыре речи "Против Катилины" (конец 63 г.) ; помимо этого, имеются чрезвычайно интересная речь по уголовному делу Клуенция и речи по государственным и гражданским делам: за Мурену, обвинявшегося в подкупе избирателей, за Корнелия Суллу (племянника диктатора), обвинявшегося в участии в заговоре Катилины, за поэта Архия по вопросу о римском гражданстве и за Луция Валерия Флакка по делу о взятках; имеются также фрагменты еще нескольких речей.
Переписка Цицерона за этот период в высшей степени интересна: процесс Клодия, политическая борьба между всадниками, сенаторами, откупщиками — все это живейшим образом отражено в его письмах.
IV период