Ответом на эту ситуацию по окончании внутриполитического кризиса в России стали походы русских войск против Казанского ханства. Помимо походов, в которых участвовали основные силы русских войск во главе с царем Иваном IV, русским политикам удалось использовать противоречия между Казанским ханством и подчиненными ему народами Среднего Поволжья. В результате чуваши, живущие на правой стороне Волги, «горная черемиса», добровольно подчинились русской власти. На их земле как опорный пункт новой власти был поставлен Свияжск. В этих условиях в казанской верхушке взяли верх сторонники московской ориентации. Летом 1551 г. был заключен мир. Правобережная часть ханства отошла к России, на казанский трон был посажен московский ставленник Шах-Али.
К этому времени в московских правящих кругах сложились планы включения оставшейся территории ханства в состав Русского государства. В этом видели окончательную гарантию прекращения набегов с востока. Кроме того, русская церковь рассчитывала распространить на присоединенных территориях православие. Купечество было заинтересовано в свободной торговле по Волжскому пути, помещики рассчитывали на получение новых владений на плодородных землях Поволжья.
В итоге Шах-Али покинул Казань, а с казанской знатью было достигнуто соглашение о вхождении ханства в состав Русского государства на условиях широкой автономии. Однако это соглашение не приняли более широкие круги населения, призвавшие на ханский трон Ядыгара из рода ханов, правивших в Астрахани. Летом 1552 г. к Казани снова направилось русское войско во главе с Иваном IV. Для участия в походе были собраны все силы, в нем участвовали даже новгородские помещики. Осада столицы Казанского ханства продолжалась более двух месяцев. После долгого и ожесточенного сопротивления Казань была взята штурмом 2 октября 1552 г., и Казанское ханство прекратило свое существование. Война на территории ханства продолжалась еще несколько лет, и только в 1556–1557 гт. началась раздача бывших владений хана и казанской знати русским помещикам. Во второй половине XVI в. контроль над завоеванным краем поддерживался благодаря постоянному присутствию значительных военных сил, тем не менее на восточных границах Русского государства был установлен мир. После занятия русскими войсками в 1556 г. Астрахани и ликвидации Астраханского ханства под властью русских правителей оказался весь бассейн Волги от истоков до устья. С Ногайской Ордой были установлены союзные отношения с элементами протектората. Ногайские мурзы участвовали в походах русских войск в Ливонию. Когда русские границы достигли Каспийского моря, перед русскими политиками встал целый ряд новых проблем. Надо было строить отношения с новыми соседями: Сибирским ханством, Казахской Ордой, государствами Средней Азии, Ираном, народами Северного Кавказа.
Борьба с набегами крымских татар. Создание «засечной черты».
После завоевания Казани и Астрахани именно народы Северного Кавказа привлекли к себе особое внимание русских правящих кругов. О важности, которую придавали в Москве этому региону, свидетельствует женитьба Ивана IV в 1561 г. на Кученей, дочери кабардинского князя Темрюка. Сами связи были установлены в середине 50-х гг. XVI в. по инициативе адыгских и кабардинских князей, искавших в Москве защиты от крымского хана и готовых признать верховную власть царя. Для русских политиков эти князья представляли ценность как союзники в наступлении на Крым.