Новый этап в истории русско-казанских отношений начался в 1535 г., когда Джан-Али был убит, а на казанский трон сел снова Сафа-Гирей. Новое воцарение Сафа-Гирея стало началом постоянной войны с Россией, в которой казанского хана все время поддерживали отряды крымских татар и ногайцев. Войска хана систематически разоряли всю восточную окраину Русского государства, от Перми и Вятки на севере до Нижнего Новгорода и Мурома на юге. Русское правительство было вынуждено постоянно держать на границе крупные военные силы. Мирные переговоры шли все время, но не заканчивались, так как Сафа-Гирей требовал уплаты ему «выхода». Все это означало резкий поворот к традиционной для золотоордынского общества ориентации — обогащения путем набегов на соседние земледельческие страны. Поворот этот сопровождался попытками хана укрепить свою власть. Пользуясь тем, что «суюргалы» были временными пожалованиями, он после смерти владельцев передавал находившиеся в их держании земли не их детям или родственникам, а лицам, доказавшим ему свою верность. Это вызывало трения, подчас достаточно серьезные, в отношениях между ханом и правящей элитой, но в течение долгого времени это не оказывало влияния на внешнюю политику ханства. Смена ориентации казанской знати была связана с ослаблением Русского государства в годы «боярского правления» и находит параллели в действиях других государств — наследников Золотой Орды в это время. Так, поддерживавшие Сафа-Гирея бии Ногайской Орды также стали требовать с Русского государства «выхода», ссылаясь на времена Ивана Калиты. В этих условиях в политике России по отношению к Казанскому ханству произошел перелом — от попыток включить Казанское ханство в зону своего политического влияния русские правящие круги перешли к попыткам включить территорию ханства в состав Русского государства. После двух больших походов русских войск на Казань и начала внутренних раздоров в ханстве после смерти Сафа-Гирея в 1551 г. был заключен мир, по которому ханство утратило территории на запад от Волги (так называемая «Горная сторона»), должно было возвести на трон московского ставленника Шах-Али и вернуть всех захваченных в предшествующие годы русских пленных (на русскую территорию тогда вернулось 60 тыс. человек). Правление Шах-Али в Казани русские правящие круги рассматривали как промежуточный этап, за которым должно было последовать вхождение Казанского княжества в состав России как особой, автономной области. По условиям соглашения, выработанного на переговорах с представителями казанской знати, в ханстве должны были сохраниться традиционные устройство и структура общества («лутчие люди» ханства должны были быть приравнены по своему положению к «лутчим людям» Русского государства), но управление «Казанской землей» должно было находиться в руках присланного из Москвы наместника. Таким образом, русское правительство предполагало проводить на территории ханства такую же осторожную политику, которую оно вело ранее на присоединенных территориях. Такое соглашение получило одобрение значительной части казанской знати, однако против выступила часть элиты, связанная с Ногайской Ордой, и влиятельное в казанском обществе мусульманское духовенство — сторонники жесткой и бескомпромиссной конфронтации с Россией. «Русских людей воевати и сечи и осилите уклонилися были есмя», — писали сторонники этой ориентации в Крым, прося о помощи крымского хана Сагиб-Гирея. Они выражали надежду, что в случае гибели на такой войне попадут в рай. Противникам соглашения удалось обеспечить себе поддержку более широких кругов населения, и война возобновилась.
Казанское ханетво в составе Русского государства.
В октябре 1552 г. столица ханства Казань была взята штурмом, а приглашенный казанцами на трон из Ногайской Орды царевич Ядигар попал в русский плен. Вслед за этим несколько лет ушло на подчинение русской власти остальной территории ханства. Потребовался целый ряд походов, чтобы сломить сопротивление казанских князей и мурз и поддерживавшего их татарского населения страны. В этой войне погибла большая часть казанской знати.В этих условиях русская политика на территории Среднего Поволжья стала заметно отходить от практиковавшейся ранее модели отношений с присоединенными территориями. В завоеванном крае опорными пунктами власти становились крепости с русскими военными гарнизонами, на территорию которых местное население не допускалось. Так, в Казани местные жители могли жить лишь за пределами города, в так называемой Татарской слободе. В 1557 г. началась в широких масштабах раздача бывших владений хана и казанской знати русским служилым людям. Русский помещик-землевладелец становился господствующей фигурой в обществе Казанского края.