Въ январѣ 1439 г. соборъ былъ перенесенъ папой во Флоренцію. На соборѣ присутствовали императоръ Іоаннъ Палеологъ и патріархъ Іосифъ. Содержаніе императору и всѣмъ грекамъ шло отъ папы. Восточные православные пріѣхали на соборъ съ большими надеждами, т. к. императоръ обѣщалъ ничего не измѣнять въ вѣрѣ. Съ іюня происходили частныя бесѣды и препирательства о чистилищѣ и прибавкѣ къ символу, но соглашеніе не достигалось. Папа распорядился выдавать содержаніе только высказывавшимъ наклонность къ уніи. Пока происходили пренія, м. Исидоръ въ дѣяніяхъ соборныхъ не принималъ участія. Бесѣды съ латинянами вели митр. ефесскій
Во время обратнаго пути Исидора отъ него бѣжали изъ Венеціи бояринъ Ѳома и священникъ Симеонъ. Изъ Будима въ Венгріи Исидоръ отправилъ пастырское посланіе о совершившемся соединеніи церквей. Черезъ польскій Краковъ Исидоръ проѣхалъ во Львовъ, тогдашній главный городъ Галиціи. Побывалъ онъ еще въ Вильнѣ и Кіевѣ. Православные князья литовскіе принимали его только какъ православнаго митрополита, а не какъ папскаго легата. Онъ же служилъ какъ въ православныхъ храмахъ, такъ и въ латинскихъ костелахъ. Въ Москву онъ прибылъ постомъ — 19 марта 1441 г. Въ Москву доходили свѣдѣнія о событіяхъ во Флоренціи. Сначала тамъ наступило смущеніе, но затѣмъ рѣшено было дать ему отпоръ. Тверже всѣхъ держалъ себя вел. кн. Василій II. Онъ успѣлъ снестись съ Аѳономъ и зналъ, что какъ тамъ, такъ и во всей Византіи духовенство и міряне съ негодованіемъ отнеслись къ уніи. Черезъ нѣсколько дней по прибытіи, Исидоръ былъ взятъ подъ стражу и помѣщенъ на житье “за сторожами” (подъ домашній арестъ) въ Чудовомъ митрополичьемъ монастырѣ. Собранный Василіемъ церковный соборъ, угрожая смертной казнью, безъ успѣха старался убѣдить Исидора отказаться отъ заблужденій. Просидѣвъ въ Чудовомъ монастырѣ весну и лѣто, онъ ночью 15 сент. 1441 г. бѣжалъ изъ Москвы. Вел. кн. былъ этимъ доволенъ. Такимъ образомъ этимъ разрѣшался вопросъ, что съ нимъ дѣлать дальше. Его не преслѣдовали и дали возможность исчезнуть изъ Россіи. Онъ объявился въ Твери. Тамъ кн. Борисъ Александровичъ посадилъ его “за приставовъ”. Но Василій II приказалъ выпустить его. Нѣкоторое время пробылъ онъ въ Новгородкѣ у литовскаго в. кн. Казимира. Видимо, и тамъ онъ чувствовалъ себя неловко среди православныхъ. Оттуда онъ отправился къ папѣ. Въ 1452 г. Исидоръ изъ Рима выѣхалъ въ Царьградъ, чтобы дѣйствовать въ пользу уніи, но и тамъ побывалъ въ тюрьмѣ. Епископъ Арсеній пишетъ, что “Кардиналъ Исидоръ, неузнанный, успѣлъ выкупиться за нѣсколько монетъ на другой день взятія Константинополя и бѣжалъ въ Римъ”. Имъ описано было взятіе Константинополя. Папа Николай далъ ему титулъ патріарха константинопольскаго и декана кардинальской коллегіи. Умеръ онъ въ Римѣ въ 1453 г. (“Прав. Богосл. Энц.”).
По словамъ священника Симеона, Исидоръ обнадеживалъ папу во Флоренціи, что ему удастся ввести унію въ Россіи. Онъ считалъ, что Василій II по молодости не посмѣетъ воспротивиться его волѣ, а некнижные московскіе епископы не сумѣютъ возражать ему. Василій же первый назвалъ его латинскимъ прелестникомъ и волкомъ. Полная неудача въ Россіи явилась неожиданностью для него и для папы.